Los tratamientos emergentes brindan
esperanza a los pacientes con atrofia geográfica, en una DMAE seca
Las nuevas farmacoterapias y enfoques
novedosos, como la terapia génica y la terapia celular, están generando esperanzas
realistas para los pacientes con atrofia geográfica, una condición que puede
conducir a la pérdida de la visión.
“Ha habido una enorme cantidad de
investigación clínica que busca diferentes vías terapéuticas para la atrofia
geográfica, y hemos tenido algunas decepciones importantes durante los últimos
10 años. Pero recientemente tuvimos algunos éxitos muy prometedores que traen
mucha esperanza y aliento a un campo que continúa impulsando la innovación ”,
dijo Charles C. Wykoff, MD, PhD.
Se ha realizado una gran cantidad de
investigación para explorar la terapéutica de la atrofia geográfica, incluidos
algunos éxitos prometedores recientes, según Charles C. Wykoff, MD, PhD.
La atrofia geográfica (GA) es una
necesidad insatisfecha y un importante problema de salud pública, según el
miembro de la junta de OSN Retina / Vitreous, Carl D. Regillo, MD, FACS. Con 5
millones de personas en todo el mundo y cerca de 1,5 millones de personas en
los EE. UU. Que tienen visión afectada o amenazada por la AG, representa
aproximadamente el 35% de los casos de degeneración macular avanzada
relacionada con la edad y es responsable del 10% al 20% de los casos de DMAE.
ceguera legal relacionada.
“La estadística más impactante que he
visto es que alrededor de un tercio de la población se verá afectada por la AG
cuando alcance la edad de 80 años o más. La incidencia aumenta exponencialmente
con la edad y, dado que los pacientes viven más, vemos cada vez más casos ”,
dijo Regillo. "Si bien las etapas iniciales son asintomáticas, las etapas
más avanzadas conducen constantemente a una pérdida irreversible de la visión
central y una eventual ceguera legal en muchos casos, dependiendo de cuánto
tiempo viva el paciente".
Los estudios PROXIMA A y B, entre
otros, han demostrado que la historia natural de la AG es una progresión
incesante.
“Mientras que los pacientes con DMAE
neovascular pueden tener un declive visual dramático durante días o semanas, en
GA vemos un declive progresivo de aproximadamente una línea de visión en promedio
por año, lo que acumula acumulativamente a una pérdida significativa de la
visión con el tiempo”, dijo Wykoff.
La naturaleza lenta y progresiva de la
AG ha sido un factor clave para dificultar la búsqueda de un tratamiento.
“No existe un buen modelo animal para
probar un potencial terapéutico en las primeras etapas, y cualquier
intervención requiere un seguimiento prolongado para mostrar un beneficio, al
menos de 6 a 12 meses, mientras que en nAMD, los beneficios potenciales en un
nivel de fase 1 son visibles en 3 meses ”, dijo Regillo. “Aún más importante,
GA es multifactorial. No existe un factor de crecimiento dominante o un
objetivo que parezca ser un mecanismo fisiopatológico principal en juego. Hay
una multitud de vías y, por lo tanto, posibles objetivos de tratamiento ".
Avacincaptad pegol
En estudios se han identificado
variantes genéticas de varios genes de factores del complemento como factores
de riesgo para el desarrollo de AMD en etapa terminal. Dos inhibidores del
complemento que se encuentran actualmente en ensayos clínicos, un anti-C5 y un
anti-C3, están ayudando a confirmar que el complemento es un objetivo validado.
Avacincaptad pegol (Iveric bio) es un
oligonucleótido de unión a C5 diseñado para atacar e inhibir la proteína del complemento
C5 y la formación de sus fragmentos posteriores.
“Al hacerlo, bloquea la formación de algunos
componentes que dañan las células, como el complejo de ataque a la membrana y
los inflamasomas”, dijo Regillo.
En el ensayo pivotal GATHER1, avacincaptad
pegol alcanzó el resultado primario en el mes 12, mostrando una reducción
altamente estadísticamente significativa en la tasa media de crecimiento de GA
en comparación con la simulación con dosis de 2 mg y 4 mg administradas
mensualmente por inyección intravítrea.
“A los 18 meses, vemos un efecto aún
mayor, con una reducción del 28% en el brazo de 2 mg y una reducción del 30% en
el brazo de 4 mg en comparación con la simulación”, dijo Regillo.
Desde el punto de vista de la
seguridad, el fármaco fue bien tolerado, sin casos de inflamación intraocular
ni endoftalmitis. Sin embargo, se notificó un aumento de la incidencia de
neovascularización coroidea (NVC) dependiente de la dosis en los brazos
tratados.
“La tasa de NVC en 12 meses fue del
2,7% en el grupo de simulación, del 9% en el grupo de 2 mg y del 9,6% en el
grupo de 4 mg. Las tasas fueron ligeramente más altas a los 18 meses. El
simulacro seguía siendo del 2,7%, el de 2 mg era del 11,9% y el de 4 mg era del
15,7% ”, dijo Regillo.
GATHER2, un ensayo fundamental de
segunda fase 3, evaluará solo la dosis de 2 mg inyectada mensualmente en
comparación con la simulación. Siguiendo el mismo criterio de valoración
principal de GATHER1 a los 12 meses, durante el año 2, el brazo de avacincaptad
pegol se volverá a asignar al azar a la terapia mensual continua frente a cada
dos meses.
“La inscripción se completó en julio de
2021 y esperamos los resultados de este ensayo fundamental confirmatorio en la
segunda mitad de 2022”, dijo Regillo.
Pegcetacoplan
C5 y C3 representan la columna
vertebral central de la cascada del complemento, dijo Wykoff. C3 es la molécula
en la que convergen las tres vías de activación, lo que conduce a la
propagación aguas abajo de la cascada inflamatoria.
"Pegcetacoplan (APL-2, Apellis Pharmaceuticals)
es un péptido pegilado que se une a C3, inhibiendo su división y deteniendo la
progresión de la cascada del complemento",
El primer programa en validar el
pegcetacoplan fue el ensayo FILLY, un programa de fase 2 con un solo
enmascaramiento en el que se logró una reducción significativa en la tasa de
crecimiento de GA. El programa de la fase 3 consistió en dos ensayos, OAKS y
DERBY. En conjunto, estos ensayos inscribieron a 1258 pacientes asignados
aleatoriamente por igual para recibir pegcetacoplan 15 mg mensuales,
pegcetacoplan 15 mg cada dos meses o de forma simulada.
En OAKS, se alcanzó el criterio de
valoración principal. Con la dosificación mensual y cada dos meses, se
encontraron reducciones del 22% y 16% en el crecimiento de GA, con valores de p
de .0003 y .0052, respectivamente. DERBY no cumplió con el criterio de
valoración principal, con un porcentaje de reducción del crecimiento de GA del
12% con la dosificación mensual y del 11% con la dosificación cada dos meses.
Combinando los conjuntos de datos de OAKS y DERBY, pegcetacoplan disminuyó el
crecimiento de GA en un 17% con la dosificación mensual y en un 14% con la
dosificación cada dos meses, obteniendo valores de p inferiores a 0,05.
“Si bien al campo ciertamente le
gustaría ver una reducción mucho mayor en el crecimiento, veo esto como un
comienzo importante, un movimiento en la dirección correcta”, dijo Wykoff.
Eleonora M. Lad, MD, PhD, consideró que
los resultados de DERBY y OAKS eran "muy impresionantes en general".
"Creo que estos datos son un gran
avance en GA", dijo.
Estaba particularmente impresionada con
los resultados en las lesiones extrafoveales, en las que la dosificación
mensual y cada dos meses condujo a reducciones del crecimiento del 26% y 23%,
respectivamente, en estudios combinados.
“Estas lesiones progresan más rápido
que la foveal, y los resultados fueron aún mayores en esta subpoblación. Para
mí, eso es clave como médico porque estamos tratando de proteger la fóvea ”.
Aunque los resultados de DERBY no alcanzaron
la misma significación estadística de OAKS, el fármaco redujo el crecimiento de
la lesión en el estudio, y Lad espera que los datos combinados de los dos
estudios sigan apoyando la aprobación de pegcetacoplan para GA. Apellis planea
enviar una nueva solicitud de medicamento a la FDA en la primera mitad de 2022.
Un análisis de seguridad mostró que el
pegcetacoplan se toleró bien en general, pero durante el transcurso de 18 meses
del estudio FILLY, incluido un período de seguimiento de 6 meses sin medicamentos,
se diagnosticó DMAE neovascular de nueva aparición en el 20,9% de los ojos que
recibieron el tratamiento mensualmente y el 8,9% de los ojos que recibieron el
tratamiento cada dos meses frente al 1,2% de los ojos en el brazo simulado.
“Este hallazgo ha impactado
significativamente a todo el campo de patrocinadores que investigan
farmacoterapias dirigidas a GA. Todas las empresas ahora están considerando
esto como un posible efecto secundario de manipular la cascada del complemento
”, dijo Wykoff.
Los datos combinados de DERBY y OAKS
mostraron un porcentaje de casos significativamente menor: 6% en el brazo
mensual, 4,1% en el brazo de cada dos meses y 2,4% en el brazo de simulación.
Tal discrepancia podría estar
relacionada, al menos parcialmente, con el porcentaje de ojos contrarios con
DMAE neovascular al inicio, que era aproximadamente del 35-40% en la población
de fase 2 frente a aproximadamente el 20% en la población de fase 3.
“Sabemos que los antecedentes de DMAE
exudativa de otros ojos son un fuerte predictor del desarrollo de DMAE
exudativa en el ojo del estudio. El otro factor importante a considerar aquí
son las modalidades de imágenes integradas prospectivamente que se utilizaron
para confirmar la presencia de DMAE exudativa en la fase 3, como una lección
aprendida de la fase 2 ”, dijo Wykoff.
Lad elogió el diseño del estudio de
OAKS y DERBY, que fue diferente de otros ensayos. Mientras que GATHER1 y
GATHER2 reclutaron solo pacientes con lesiones extrafoveales en el ojo tratado,
DERBY y OAKS también incluyeron lesiones foveales.
“Incluían una amplia población de GA
que reflejaba el entorno del mundo real. La GA es una enfermedad compleja, muy
heterogénea, por lo que es prometedor ver un fármaco que reduzca el crecimiento
de las lesiones y tenga este perfil de seguridad favorable en una población
amplia ”,
Regillo dijo que los resultados de
eficacia y seguridad de los dos medicamentos dirigidos a la cascada del
complemento fueron similares en el nivel de la fase 2. "Y esperamos los
resultados confirmatorios del ensayo GATHER2 de fase 3 para avacincaptad pegol
para saber si habrá una diferencia significativa en la eficacia o seguridad al
comparar los ensayos de registro más grandes para ambos fármacos",
"Sin embargo, ahora tenemos dos
medicamentos que cierran la cascada del complemento y los resultados, al menos
hasta ahora, parecen comparables",
“La inhibición del complemento parece
estar funcionando. Debemos asegurarnos de tener el objetivo correcto y el
fármaco adecuado para atacar al objetivo ”, dijo Arshad M. Khanani, MD, MA,
miembro de la Junta de OSN Retina / Vitreous.
Se espera que los datos de GATHER2
salgan el próximo año y, si son positivos, el camino hacia la aprobación será
sencillo para avacincaptad pegol. Por otro lado, los resultados mixtos del
ensayo podrían poner en peligro la aprobación de pegcetacoplan, según Khanani.
“Históricamente,
la FDA requiere dos ensayos positivos de fase 3 para su aprobación. Dado que la
GA es una necesidad insatisfecha, la FDA aún podría considerar la aprobación o
requerir otro ensayo de Apellis para observar solo las lesiones extrafoveales.
Sin embargo, dado que la eficacia combinada fue solo del 17% en 1 año con 12
inyecciones, dudo que alguno de nosotros use APL-2 para lesiones centrales incluso
si está aprobado. Personalmente, solo trataría lesiones extrafoveales en
pacientes que han perdido el otro ojo por la AG central ”.
La terapia génica dirigida al sistema
del complemento aún se encuentra en las primeras etapas de desarrollo, pero el
impacto potencial puede ser grande en GA, según Khanani.
“Es un procedimiento único que supera
la carga de múltiples inyecciones y el problema del cumplimiento”, dijo.
GT005 (Gyroscope Therapeutics) es una
terapia génica basada en AAV de una sola vez diseñada para reequilibrar el
sistema del complemento al expresar el factor I del complemento (CFI), un
inhibidor natural del sistema del complemento.
El estudio FOCUS fase 1/2 abierto está
investigando la seguridad, la tolerabilidad y la respuesta a la dosis de tres
dosis de GT005 administradas como una única inyección subretiniana. Se están
evaluando dos métodos de administración: procedimiento transvítreo estándar e
inyección a través del sistema de administración subretinal Orbit, patentado
por Gyroscope.
“La última actualización de datos del
ensayo FOCUS ha mostrado una elevación de la proteína CFI, y la evidencia de su
efecto regulador a la baja ha sido confirmada por una disminución del 46% en
los niveles de las proteínas Ba y C3 en el vítreo. Estos resultados se
mantienen 1 año después de la administración, y los datos de dos pacientes han
sugerido una expresión sostenida durante más de 18 meses. Aún tenemos que saber
si el nivel de estos biomarcadores se mantiene estable a largo plazo ”, dijo
Khanani.
Además de FOCUS, GT005 se está
evaluando en las pruebas de fase 2 EXPLORE y HORIZON. El primero incluye
pacientes con variantes raras en el gen CFI y niveles bajos de proteína CFI en
la sangre, mientras que el segundo incluye una población amplia con GA.
“Ambos ensayos proporcionarán datos de
eficacia y seguridad y serán seguidos por ensayos de extensión y quizás ensayos
de fase 3 en unos pocos años. En la actualidad, todavía estamos en las primeras
etapas y necesitamos al menos 5 años para ver si se puede aprobar el
medicamento ”, dijo Khanani.
El trasplante de células madre para
reemplazar la retina enferma es otra vía de tratamiento potencial que aún se
encuentra en las primeras etapas de desarrollo. En septiembre, Lineage Cell
Therapeutics informó resultados provisionales actualizados de su ensayo clínico
de fase 1 / 2a en curso de OpRegen, una única inyección subretiniana de células
del epitelio pigmentario retiniano (RPE) derivadas de células madre
embrionarias humanas.
“Los pacientes con GA pierden sus
células RPE. Si podemos reemplazar esas células, la esperanza es que podamos
restaurar la función del segmento externo del fotorreceptor y, en consecuencia,
restaurar algo de visión ”, dijo Christopher Riemann, MD.
OpRegen solo se ha evaluado en un ensayo
de fase 1, en el que se demostró que es seguro en términos de no causar ninguna
respuesta inflamatoria o inmunitaria. En una de las cuatro cohortes del ensayo
en el que se incluyeron ojos con mejor potencial visual, de 20/60 a 20/200, se
observaron otras señales emocionantes.
“Esos pacientes, muchos de ellos, tuvieron
aumentos significativos en la función visual, 10 letras en promedio y hasta 24
letras en algunos pacientes, algo que nunca antes habíamos visto en un
tratamiento para la AG. La posibilidad de revertir la pérdida visual de GA es
muy emocionante ”, dijo Riemann.
Dos de sus pacientes fueron incluidos
en el ensayo y ahora ambos ven mejor con el ojo tratado.
“Uno de ellos me llamó unos meses
después de la operación. Ella estaba llorando, y cada vez que un paciente de
fase 1 llama y está llorando, el corazón de mi investigador está en mi garganta
porque siempre nos preocupa que suceda algo horrible. Cuando conseguí que
dejara de llorar y me hablara, me dijo: "Doctor, no lo entiende. Puedo
ver. "Eso fue realmente importante", dijo Riemann.
El otro paciente no mejoró
inicialmente, pero durante varios meses, está ganando visión lentamente.
Para excluir un efecto placebo, se
realizó una OCT para evaluar si había cambios estructurales que se correlacionaran
con la ganancia visual. Se encontraron cambios en muchos pacientes, pero no en
todos.
"Estamos viendo la restauración
del EPR, la membrana limitante externa y la capa nuclear externa en el área del
trasplante de células", dijo Riemann.
La NVC se desarrolló como un efecto
secundario en sus dos pacientes, en el sitio de la punción, posiblemente como
resultado de fracturas microscópicas de la membrana de Bruch causadas por la
inserción de la cánula en el espacio subretiniano.
“Ambos respondieron al tratamiento
anti-VEGF con un régimen de T&E. Lo están haciendo maravillosamente bien,
su visión ha mejorado y ambos están contentos de haberse inscrito en la prueba
”, dijo Riemann.
En el estudio, se evaluaron dos formas
de administrar las células: mediante inyección en el espacio subretiniano
después de una vitrectomía o mediante el uso del sistema de administración
Orbit. Si bien la NVC parece estar relacionada con el uso del sistema Orbit, 15
de los 17 pacientes tratados con el abordaje de vitrectomía y retinotomía
desarrollaron fruncimiento macular y dos tuvieron desprendimiento de retina.
"Tendremos que decidir si
preferimos lidiar con las complicaciones quirúrgicas del fruncimiento macular y
la ER o lidiar con la NVC, lo que hace que muchos de estos pacientes sean
dependientes de anti-VEGF", dijo Riemann. “Más importante aún, deberíamos
poder, con la mejora de las técnicas quirúrgicas, mejorar el perfil de
seguridad del parto en sí. La buena noticia es que ERM, RD y CNVM tienen
opciones de tratamiento efectivas ".
Entre otros tratamientos que se están
investigando para la GA, GEM103 (Gemini Therapeutics) es un regulador del
complemento recombinante que se dirige al factor del complemento H, que se está
investigando actualmente en el estudio de fase 2a ReGAtta. NGM621 (NGM
Biopharmaceuticals) es un anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado diseñado para
inhibir de forma potente el complemento C3, que se investiga en el estudio de
fase 2 CATALINA. Janssen Pharmaceuticals ha adquirido los derechos de la terapia
génica en investigación HMR59 de Hemera Biosciences.
“Hay muchos programas importantes en
curso que evalúan diversas farmacoterapias, incluidos enfoques de terapia
génica, mecanismos de administración subcutánea, enfoques orales e inyecciones
intravítreas que acumulan una gran promesa de brindar nuevas terapias a los
pacientes con GA y, en última instancia, con AMD intermedia para prevenir el
desarrollo de GA. Hay muchos estudios fascinantes en curso y hay mucho que
aprender ”, dijo Wykoff.
"Creo que nos estamos acercando al
objetivo de encontrar un tratamiento", dijo Riemann. "Si miro la
enorme cantidad de energía y esfuerzo que se ha invertido en el tratamiento de
esta enfermedad, creo que el objetivo final será una terapia de combinación
eficaz y múltiples modalidades de tratamiento para adaptarse a cada
paciente".
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