Avances en el tratamiento del edema
macular diabético
La introducción de las terapias de combinación anti-angiogénicas
ofrece promesa en una enfermedad que frecuentemente desarrolla resistencia a
los tratamientos convencionales.
El edema macular es una de
las complicaciones más importantes de diversas enfermedades retinales de
carácter inflamatorio y vascular, tales como la retinopatía diabética, la
oclusión venosa retinal y la uveítis, siendo la primera causa de pérdida de
visión en pacientes con diabetes.
Aunque la introducción de los agentes
anti-VEGF en la práctica clínica ha revolucionado el tratamiento del
edema macular diabético (EMD), la enfermedad frecuentemente desarrolla
resistencia, lo que impone la necesidad de desarrollar terapias más eficaces.
Mientras que la fotocoagulación con láser ha sido durante años la terapia
estándar, la introducción de las inyecciones intra-vitreales de agentes
anti-VEGF y los implantes de corticosteroides han cambiado radicalmente el
paradigma de tratamiento. En tres grandes ensayos de fase III los anti-VEGF
ranibizumab y aflibercept han demostrado su superioridad frente a la
fotocoagulación, con mejoras en la agudeza visual y reducción tanto de la
acumulación de fluido como de la severidad de la retinopatía diabética.
Ziv-aflibercept, una versión molecularmente idéntica a aflibercept pero con
mayor osmolaridad, ha demostrado su seguridad en dos ensayos clínicos en los
que no hubo complicaciones oculares o sistémicas con el uso intra-vitreal de
este fármaco. Al menos uno de estos ensayos halló beneficio en términos de
agudeza visual tras la primera administración, el cual se mantuvo durante las
48 semanas de duración del ensayo.
En los pacientes que no responden a los
anti-VEGF, los implantes intravitreales de corticosteroides constituyen la
segunda línea de tratamiento. La terapia con Ozurdex, un implante de
dexametasona de liberación lenta, ha mostrado eficacia en el EMD y un perfil de
seguridad aceptable con tan solo cuatro o cinco aplicaciones en un periodo de tres
años.
Para los pacientes que no responden a estos
dos grandes grupos de terapias han sido desarrollados un nuevo implante,
agentes anti-VEGF-A de siguiente generación y terapias de combinación. El
implante Iluvien libera de manera sostenida hasta durante 36 meses fluocinolona
acetonida, un potente agonista del receptor de los glucocorticoides. Su
eficacia y seguridad han sido evaluadas tanto en un estudio de fase III como en
la práctica clínica habitual. Su principal ventaja reside en asegurar la correcta
dosificación, independientemente del seguimiento en consulta, y está indicado
en pacientes que no han respondido a los corticosteroides ni presentan aumento
de la presión ocular.
Entre los nuevos anti-VEGF, cabe destacar
brolucizumab, abicipar pegol y conbercept. Brolucizumab es un fragmento de
cadena única correspondiente a la región variable de un anticuerpo anti-VEGF-A.
Su interacción con este factor de crecimiento interfiere en la vía de
activación de los receptores 1 y 2 del VEGF en las células endoteliales. Su
bajo peso molecular y el elevado gradiente de concentración que genera entre el
vítreo y la retina posibilitan una mayor distribución en la diana anatómica.
Aunque todavía no se encuentran disponibles los resultados del estudio de fase
III, que ha comparado brolucizumab con aflibercept en el EMD, dos grandes
ensayos han reportado resultados esperanzadores en el tratamiento de la
neovascularización asociada a la degeneración macular húmeda relacionada con la
edad. Abicipar pegol pertenece a una nueva clase de pequeñas proteínas
caracterizadas por la presencia de dominios repetidos de anquirina y que
presentan una elevada especificidad y afinidad por las proteínas a las que se
unen. Como antagonista del VEGF-A, se distingue por sus elevadas potencia y
vida media intra-vitreal. En un ensayo de fase II abicipar pegol proporcionó
beneficio funcional y anatómico con menor frecuencia de administraciones que
ranibizumab. Conbercept es una proteína de fusión que contiene dominios de los
receptores 1 y 2 del VEGF, unidos a la región constante de la inmunoglobulina
G1. Aunque esta estructura es similar a la de aflibercept, uno de los dominios
de conbercept proporciona una estructura tridimensional óptima para la captura
del VEGF, siendo ésta al menos 30 veces mayor que la proporcionada por
ranibizumab o bevacizumab. Ello permite alcanzar el mismo efecto terapéutico
con dosis menores. Aunque conbercept es un fármaco aprobado exclusivamente en
China para el tratamiento de enfermedades retinales vasculares, incluido el
EMD, su excelente perfil de eficacia y seguridad mostrado en la práctica
clínica en ese país ha atraído la atención mundial como terapia prometedora, lo
que ha motivado dos ensayos clínicos cuyos resultados preliminares indican
mejoras en la agudeza visual y reducciones del grosor retinal en pacientes con
EMD.
Recientemente ha sido iniciado el
desarrollo de terapias de combinación basadas en la adición de OPT-302 o
ALG-1001 al tratamiento con agentes anti-VEGF-A. OPT-302 es un antagonista de
los receptores 2 y 3 del VEGF, neutralizando la actividad del VEGF-C y –D. En
un estudio de fase Ib de escalado de dosis en combinación con aflibercept,
OPT-302 se asoció a mejoras anatómicas en la retina y a mayor agudeza visual,
lo que ha motivado el inicio de un ensayo de fase IIa que se encuentra
actualmente en marcha. ALG-1001 es la primera terapia peptídica de su clase,
inhibiendo múltiples vías angiogénicas gracias a su capacidad de unirse a
diferentes localizaciones en los receptores de las integrinas. En un ensayo de
fase IIb en pacientes con EMD este agente ha ofrecido resultados prometedores,
tanto como terapia secuencial o en combinación con bevacizumab.
Junto con el VEGF-A, la angiopoyetina
(Ang)-2 es considerada un factor clave en la patogénesis del EMD. Actúa como
agonista parcial en el receptor Tie2, reprimiendo la actividad tirosina quinasa
inducida por la Ang-1 en las células endoteliales, lo que resulta en la
desestabilización de los vasos sanguíneos. El exceso de Ang-2 y VEGF-2 en el
tejido retinal promueve, además, aumento de la permeabilidad vascular y
neovascularización, presentando la Ang-2 actividad pro-inflamatoria a través de
su capacidad de inducir el reclutamiento linfocitario.
Entre las terapias actualmente en
desarrollo dirigidas a la inhibición simultánea de la Ang-2 y del VEGF-A cabe
destacar los anticuerpos bifuncionales, los cuales ofrecen un efecto superior
al de la inhibición de ambos factores por separado. Faricimab es el primero de
esta nueva clase de terapias y ha sido específicamente diseñado para su uso
intra-vitreal. El reciente ensayo de fase II BOULEVARD con este agente
biológico alcanzó su objetivo primario de ganancia de agudeza visual frente a
ranibizumab a las 24 semanas, en pacientes con EMD sin tratamiento previo con anti-VEGF.
En este ensayo los pacientes recibieron dosifi- caciones mensuales durante 20
semanas, con un seguimiento hasta la semana 36. Faricimab también alcanzó los
objetivos secundarios de mayor reducción del grosor de subcampo central, del
grado de severidad de la retinopatía diabética y mayor prolongación del tiempo
hasta el re-tratamiento, en compa- ración con ranibizumab. Los efectos adversos
asociados a la terapia con faricimab fueron los esperados, sin que se observara
ninguno nuevo. Actualmente se encuentra en marcha un ensayo de fase III que
evaluará la eficacia, seguridad y farmacocinética de faricimab a intervalos de
administración de ocho semanas frente a aflibercept en pacientes con EMD.
Como se ve hay nuevos tratamientos para
paliar, y no curar, este edema diabético. Hay grandes médicos en grandes
estudios, y esperemos que pronto den con una opción más óptima.
OFTALMÓLOGO ESTEPONA
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