Se diagnostica
por sequedad de ojos y boca, cansancio y dolor. El 30%-40% sufre complicaciones
sistémicas.
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Una mujer de 52 años consulta por sequedad
extrema de la boca desde hace 2 años. Tiene dificultad para la
deglución de alimentos secos y debe tomar agua durante la noche. Refiere
también episodios de fatiga y dolores en las manos y los codos, especialmente
durante la mañana. Diez años atrás sufría de molestias y sequedad en los ojos
por las que debió abandonar los lentes de contacto. Durante los dos últimos
años tuvo varios episodios de tumefacción parotídea. Al examen físico se
constata sequedad de la boca, púrpura palpable en las piernas, tumefacción de
tres articulaciones y de las parótidas. Los exámenes complementarios muestran
linfocitopenia, creatininemia de 1,6 mg/dl (0.7 mg/dl un año atrás), gammapatía
policlonal, factor reumatoide positivo, anticuerpos antinucleares, entre ellos
anticuerpos contra el antígeno A, relacionado con el síndrome de Sjögren
(anticuerpos SSA) y valores bajos de C4 sin crioglobulinemia.
El síndrome de Sjögren se
diagnostica por los síntomas clásicos de sequedad de la boca y los ojos,
cansancio y dolor
El síndrome de Sjögren es una enfermedad
autoinmune sistémica frecuente, que predomina en el sexo femenino, siendo su
mayor incidencia aproximadamente a los 50 años. El signo patognomónico es la
exocrinopatía, que produce los síntomas observados en el caso presentado y que
se encuentran en más del 80% de los pacientes. Afecta la calidad de vida por el
cansancio discapacitante con reducción de la productividad laboral.
El síndrome de Sjögren puede aparecer solo o
asociado con otras enfermedades autoinmunes específicas de ciertos
órganos, como tiroiditis, cirrosis biliar primaria o colangitis. En estos casos
se lo denomina síndrome de Sjögren primario.
Recibe el nombre de secundario cuando
se asocia con otras enfermedades sistémicas autoinmunes, como artritis
reumatoide, lupus eritematoso sistémico (LES), esclerodermia y dermatomiositis.
La prevalencia estimada es de 0,3 - 1 por 1000
personas. La mayor dificultad diagnóstica es que los síntomas del síndrome de
Sjögren son muy frecuentes en la población general y se pueden asociar con la
fibromialgia, que es mucho más frecuente, mientras que el síndrome de Sjögren
es relativamente raro y se confirma con las alteraciones de laboratorio
mencionadas .
Criterios de clasificación
ACR-EULAR 2017 para diagnóstico de síndrome de Sjögren primario.
Se considera que el paciente con puntaje de 4 o
más sufre síndrome de Sjögren primario
Las manifestaciones sistémicas se observan en
aproximadamente el 30 - 40% de los pacientes con síndrome de Sjögren primario.
La infiltración linfocitaria en el epitelio de otros órganos puede producir
nefritis intersticial, colangitis biliar autoinmune primaria y bronquiolitis
obstructiva.
También se pueden observar manifestaciones
extraepiteliales, como púrpura palpable, crioglobulinemia asociada con
glomerulonefrits, neumonitis intersticial y neuropatía periférica.
Se caracteriza por la activación de las células
epiteliales mucosas, probablemente por estimulación viral o por producción
anómala de elementos virales endógenos. Este proceso activa los sistemas
inmunitarios innato y adaptativo, con secreción de autoanticuerpos. Estos
constituyen complejos inmunes que mantienen y amplifican la producción de
interferón alfa, generando un ciclo de activación inmune que daña los tejidos.
El aumento de la expresión de genes relacionados
con el interferón se puede detectar en las glándulas salivales y en la sangre
en más de la mitad de los pacientes. Estudios de asociación del genoma completo
indicaron la asociación entre el síndrome y genes vinculados a las vías del
interferón.
La presencia de células germinales ectópicas en
las glándulas salivales activa a las células B, característica del síndrome de
Sjögren primario. El factor activador de las células B, de la familia del
factor de necrosis tumoral (BAFF, por las siglas del inglés), está aumentado en
el síndrome de Sjögren primario, tanto en el suero como en las glándulas
salivales. Es una citocina que favorece la maduración, proliferación y
supervivencia de las células B
El BAFF, inducido por el interferón I y II,
proporciona el vínculo entre la inmunidad innata y la autoinmunidad en la
patogénesis de la enfermedad.
El síndrome de Sjögren se diagnostica por los
síntomas clásicos de sequedad de la boca y los ojos, cansancio y dolor. Sin
embargo, las complicaciones sistémicas son las que suelen aportar la pista
diagnóstica y en estos casos se debe interrogar a los pacientes sobre las
manifestaciones de la enfermedad y la presencia de otras afecciones autoinmunes
en los familiares.
Los anticuerpos anti-SSA (frecuentemente
asociados con anticuerpos contra el síndrome de Sjögren (anticuerpos anti SSB),
se encuentran presentes en los dos tercios de los pacientes y se los debe pesquisar.
También se halla el factor reumatoide en aproximadamente la mitad de los
pacientes, mientras que los anticuerpos contra el ADN de cadena doble
(importantes en el diagnóstico del LES) están ausentes.
Se recomienda la biopsia de las glándulas
salivales menores para establecer el diagnóstico de síndrome de Sjögren
primario, en ausencia de anticuerpos anti-SSA. Este procedimiento lo efectúa
habitualmente un especialista en medicina oral.
Las mediciones de sequedad oral y ocular también
son útiles. La prueba de Schirmer de sequedad ocular y la determinación de la
velocidad del flujo salival no estimulado puede ser efectuada por cualquier
médico con suficiente entrenamiento. La ecografía de las glándulas parótidas y
submaxilares muestra múltiples zonas hipoecoicas o anecoicas.
La European League against Rheumatism (EULAR)
evaluó dos índices de actividad de la enfermedad en el síndrome de Sjögren
primario: el ESSPRI (EULAR Sjögren’s Syndrome Patient Reported Index),
es la media de tres escalas analógicas visuales que evalúan la sequedad de la
boca y de los ojos, el cansancio y el dolor en un cuestionario administrado al
paciente.
El índice ESSDA (EULAR Sjögren’s
Syndrome Disease Activity Index), evalúa las complicaciones sistémicas de
la enfermedad en 12 dominios y solo se lo utiliza en estudios clínicos.
En relación con el resto de la población, estos
pacientes tienen entre 15 y 20 veces mayor riesgo de linfoma-B no Hodgkin,
debido a la activación crónica de las células-B. Estos linfomas suelen aparecer
en los órganos donde el síndrome de Sjögren está activo, como las glándulas
salivales. Los factores de riesgo de linfoma en el paciente
con síndrome de Sjögrens primario son:
- Tumefacción
recurrente de las glándulas parótidas.
- Esplenomegalia,
linfoadenopatía o ambas
- Púrpura.
- Puntaje
> 5 en la escala ESSDAI. (indica actividad alta)
- Factor
reumatoide.
- Crioglobulinemia.
- Valores
bajos de C4.
- Linfocitopenia
de células CD4 T.
- Presencia
de centros germinales ectópicos.
- Puntaje
de foco > 3. (El puntaje de foco es la cantidad infiltrados de células
mononucleares que contienen por lo menos 50 células inflamatorias
por 4 mm2 de glándula salival labial obtenida por biopsia.
El puntaje de 1 o más indica síndrome de Sjogren primario)
- Mutaciones
germinales en TNFAIP3.
En los pacientes con síndrome de Sjögren
primario se recomienda el conteo de linfocitos, la electroforesis proteica, las
proteínas C3 y C4 y la crioglobulina cada uno a dos años.
La revisión sistemática de estudios clínicos
aleatorizados mostró las ventajas de los agonistas muscarínicos (hidrocloruro
de pilocarpina e hidrocloruro de cevimelina) en dosis de 5 mg cada 6 horas para
el tratamiento de la sequedad oral y en menor grado la ocular. Conviene iniciar
el tratamiento en forma escalonada para evitar el efecto colateral de
sudoración.
Para la sequedad de los ojos se
recomiendan gotas tópicas con ciclosporina, que mostraron mejores
resultados que el placebo.
No se recomiendan los
glucocorticoides oculares, ya que no son muy eficaces y se asocian con efectos adversos.
El examen dental periódico y la
higiene oral son esenciales para evitar la formación de caries y la enfermedad
periodontal asociada con la xerostomía.
Para el tratamiento del dolor se
recomienda paracetamol como primera línea. Los antiinflamatorios no esteroides
(AINE) pueden ser apropiados para el dolor articular y la pregabalina, la
gabapentina o la duloxetina para el dolor neuropático.
Hasta la fecha, ningún fármaco inmunomodulador
ha sido eficaz en el síndrome de Sjögren primario. Las manifestaciones
orgánicas graves se tratan según las recomendaciones para el LES sistémico u
otras enfermedades del tejido conectivo. Se suelen emplear la
hidroxicloroquina, la prednisona, el metotrexato, el micofenolato de sodio, la
azatioprina y la ciclosporina.
De todas estas, solo se analizó la hidroxicloroquina en
relación con el placebo, en un estudio aleatorizado con pacientes con síndrome
de Sjögren primario. No se halló diferencia significativa entre los grupos en
el criterio de valoración principal de mejoría del 30% o más en por lo menos
dos de tres de los parámetros referidos por loa pacientes (sequedad de ojos y
boca, cansancio y dolor), con tasas del 17,9%y 17,2%, respectivamente. No
obstante, se sigue empleando la hidroxicloroquina en pacientes con síndrome de
Sjögren primario, especialmente en aquellos con púrpura y síntomas articulares.
Cuatro estudios aleatorizados, controlados,
evaluaron la eficacia del anticuerpo monoclonal anti-CD20 rituximab
con resultados contradictorios. Los dos estudios más pequeños no mostraron
mejoría alguna, los dos más grandes indicaron mejoría significativa. Otro
estudio de datos derivados de un registro francés indicó que rituximab puede
ser útil para el tratamiento de algunas manifestaciones sistémicas.
Estudios fisiopatológicos recientes mostraron
varias similitudes entre el síndrome de Sjögren primario y el LES, que sugieren
que el síndrome de Sjögren quizás represente una forma de lupus que afecta las
mucosas. El interferón tipo 1, las células B, los plasmablastos y las células
plasmáticas participan en la patogénesis de ambas enfermedades. La importancia
de los fármacos dirigidos a estas células (bortezomib, atacicept, daratumumab y
otros anticuerpos anti-CD38) justifica nuevas investigaciones.
También son prometedores otros tipos de
tratamientos dirigidos a las células B, entre ellos los dirigidos a moléculas
como CD40 y el ligando coestimulador de linfocitos T inducibles, junto con
agentes dirigidos a CD20 y BAFF, que podrían modular la hiperactivación de las
células B observada en el síndrome de Sjögren primario.
La heterogeneidad de la enfermedad, junto con
los diferentes resultados de los ensayos terapéuticos, sugiere que será
necesario un enfoque terapéutico más personalizado a fin de lograr mejores
resultados a largo plazo en pacientes con síndrome de Sjögren primario.
La paciente presentada en este artículo es un
caso clásico de síndrome de Sjögren primario, con sequedad de ojos
y boca, cansancio y dolor, junto con la presencia de anticuerpos anti-SSA. Se
debe tratar a esta paciente con pilocarpina, con aumento gradual de
la dosis a 5 mg tres o cuatro veces por día, según los efectos colaterales, y
lubricantes oculares en gel para los síntomas de sequedad.
Algunas de las características de la paciente
son pronósticas de riesgo aumentado de padecer linfoma, entre ellas la gran
actividad de la enfermedad, la positividad del factor reumatoide, el bajo nivel
de C4, la tumefacción parotídea recurrente y la púrpura.
Esta paciente necesitará un seguimiento estrecho
debido a la presencia de púrpura y disfunción renal, que son parte
de las complicaciones sistémicas del síndrome de Sjögren primario. La nefritis
intersticial asociada con esta enfermedad es especialmente preocupante.
Requiere más evaluación, incluyendo una biopsia renal. De haber nefritis
intersticial, se deberá iniciar tratamiento con glucocorticoides. Un
inmunosupresor también podría ser útil en pacientes con enfermedad
insuficientemente controlada o para facilitar la disminución de la dosis de
prednisona.
Si se considera el empleo de inmunoterapia, los
autores de este artículo elegirían rituximab basados sobre la
evidencia de la activación de las células B y la predominancia de estas células
en el infiltrado linfoide.
Es un buen trabajo resumen de esta patología;
para los oftalmólogos los signos y síntomas de sequedad ocular, a veces no son fáciles
de tratar. Los procesos autoinmunes requieren alguna gota de fluorometolona y/o ciclosporina,
gotas y lubricantes sin conservantes, y plasma autólogo.
OFTALMÓLOGO ESTEPONA
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