UNA SITUACIÓN CRÍTICA

Síndrome de ojo seco tras cirugía refractiva: posibles novedades terapéuticas.

Gran parte de los pacientes de síndrome de ojo seco (en nuestro caso debido a la cirugía refractiva) cuando salen de la consulta del oftalmólogo especialista se sienten desanimados con lo que nos ofrecen para mejorar nuestra sintomatología. Muchas veces por no decir todas, las posibilidades terapéuticas no nos proporcionan una mejoría sustancial. La frustración es más intensa cuanto más severo es nuestro ojo seco, muchas veces acompañado de neuralgia corneal  (dolor neuropático), lo cual agrava los síntomas subjetivos: dolor, pinchazo, etc. Esto incrementa aún más el estado de desánimo e indefensión al sentirte incomprendido/a por el especialista que te trata, cuando en algunas ocasiones te dice aquello de; ‘tampoco tienes el ojo tan seco’ o ‘hay gente que tiene más sequedad y no se queja tanto’.

Es de suponer que el oftalmólogo también interiorice cierto grado de frustración por no poder ofrecernos más soluciones. A la lista interminable y creciente de lágrimas artificiales habrá que añadir tapones lagrimales, sueros o plasmas sanguíneos, corticoides en ciclos cortos, ciclosporina, complementos dietéticos, medidas higiénicas… y mucho ánimo.

En más de un artículo de oftalmología se coincidía que la industria ha sido capaz de ofrecer muchas más opciones diagnósticas de la enfermedad que de su tratamiento. El diagnóstico es cada vez más fácil, más rápido y más completo. Test de Schirmer con y sin anestésico, tiempo de rotura lagrimal, tinciones conjuntivales y corneales varias, pruebas de menisco lagrimal, test de osmolaridad, de sensibilidad, estudio de dinámica de la película lagrimal con queratografo, lipeview, lactoferrina y lisozima lagrimal, IgA secretora lagrimal, citología de impresión, detección nivel MMP-9 … una lista sinfín.

A parte de los tratamientos paliativos, a día de hoy solo se cuenta con un medicamento capaz (y no en todos los casos) de incrementar la producción de lágrima, aprobado por la FDA hace trece años, Restasis. Un síndrome cuya prevalencia crece entre la población de forma sostenida durante los últimos años merece a todas luces un arsenal terapéutico más amplio y más eficaz.

Existe actualmente una batería de principios activos que está siendo evaluados en ensayos clínicos. De todos ellos puede que algunos no lleguen a ser aprobados nunca por los organismos regulatorios, e incluso muchos de ellos no podrán progresar en las diferentes fases de sus ensayos por no poder reportar los beneficios y la seguridad en su uso que se les presuponía, pero otros sí que lo conseguirán y entonces todos tendremos más posibilidades de afrontar nuestra enfermedad.

Básicamente el estudio de esta enfermedad multifactorial demuestra que una película lagrimal inestable (en nuestro caso provocada por la cirugía refractiva) produce un daño en la superficie ocular que esta desprotegida frente a las agresiones ambientales. Cuando esta situación se mantiene en el tiempo, la lágrima llega a presentar un estado hiperosmolar que produce a su vez un estado inflamatorio y una disminución de la sensibilidad corneal que a su vez debilita la producción fisiológica de la lágrima. Un círculo vicioso el cual es difícil de romper. Los estudios actuales en su mayor parte se centran en bloquear el estado inflamatorio que alimenta el síndrome de ojo seco.

·         CICLOSPORINA A: hasta ahora representada por Restasis de Allergan. Se trata de un inmunomodulador con acción antiinflamatoria. Reduce marcadores de superficie celular de linfocitos T activados, frena la apoptosis celular y reduce expresión de citoquinas proinflamatorias. Su mecanismo de acción al interferir solo en las células T de nueva creación puede resultar lento.

o    Ikervis, ciclosporina al 0,1% de Santen fue aprobada a principios del año 2015 por la agencia europea del medicamento. Aporta doble de concentración de ciclosporina, y supuestamente mejor absorción y tolerabilidad.

o    Allergan ya prepara como respuesta su nueva actualización de ciclosporina con el Restasis X también con una concentración de 0.1%.

·         LIFITEGRAST : de Shire Pharmaceuticals, posiblemente en 2016 será aprobado por la FDA. Lifitegrast es una integrina antiinflamatoria, una ICAM-1 señuelo que bloquea una interacción de unión clave expresada en la superficie de las células T entre ICAM-1 y linfocitos antígeno-1 (LFA-1), lo cual inhibe la activación de células T, adhesión, migración, proliferación y la liberación de citoquinas en el ojo. Los resultados con este tratamiento serán más rápidos que con ciclosporina puesto que Lifitegrast es capaz de actuar sobre las células T ya activadas, no como la ciclosporina que solo es capaz de actuar sobre las de nueva formación (vida media de célula T asociada a la inflamación es de 110 días).

En ensayos clínicos los sujetos tratados con Lifitegrast experimentaron una mayor mejoría en la sequedad del ojo que los tratados con placebo. Ha mostrado en sus ensayos clínicos mejoras en la tinción con fluoresceína y en la tinción conjuntival total con verde de lisamina, además de mostrar reducciones significativas en los síntomas de sequedad ocular. Lifitegrast fue adquirida por Shire en 2013 a Sarcode Bioscience. El 15 de marzo de 2015 se presentó solicitud a la FDA para aprobación como nuevo fármaco, concediendo la FDA una revisión de prioridad de 8 meses para emitir un dictamen. El 15 de octubre de 2015 la FDA solicito a Shire un estudio clínico adicional para decidir sobre la aprobación del producto como nuevo fármaco lo que previsiblemente sucederá en 2016.

·         MIM-D3 (Tavilermide): a principios de noviembre de 2015 la multinacional Allergan compró la licencia de MIM-D3 de Mimetogen. MIM-D3 es una molécula mimética del factor de crecimiento nervioso humano, y un secretagogo de mucina conjuntival. Con ello es capaz de regular la cantidad y la calidad de la lágrima como resultado de mejorar la respuesta sensorial de la cornea (apoya la supervivencia y la diferenciación de las neuronas) estabilizando la película lagrimal. Estas múltiples actividades de esta molécula neurotrofina le confieren un mecanismo de acción totalmente novedoso.

Actualmente está siendo evaluado en dos estudios multicéntricos en fase III en Estados Unidos. En un ensayo fase II se demostraron mejoras significativas en signos y síntomas del ojo seco con buenos perfiles de seguridad, confort y tolerabilidad.

·         FACTOR DE CRECIMIENTO NERVIOSO HUMANO RECOMBINANTE (rhNGF) Laboratorio Dompé está realizando ensayos clínicos con el factor de crecimiento nervioso humano recombinante como tratamiento potencial para queratitis neurotrófica con buenos resultados. La molécula también está en experimentación para el tratamiento de síndrome de ojo seco y para retinitis pigmentosa.

·         EBI 005: Once Pharmaceuticals desarrolla el estudio de este principio activo antiinflamatorio que actúa por bloqueo de interleukina-1 (IL-1) responsable de síntomas de inflamación en la superficie ocular. No consiguió resultados esperados en un estudio pivotal de fase III en pacientes con enfermedad de ojo seco de moderado a severo. Su desarrollo necesitará de nuevos planteamientos.

·         ANAKINRA (kineret): antagonista del receptor de la interleukina-1 (IL-1) que suprime eficazmente la inflamación IL-1 mediada a nivel de la superficie ocular. En un estudio de doce semanas, 75 pacientes con enfermedad de ojo seco secundario a disfunción de glándula de Meibomio fueron tratados con Anakinra 2,5% y Anakinra 5% frente a lágrima artificial. Tras las doce semanas de tratamiento los sujetos que usaron Anakinra 2,5% reportaron mejoras de la tinción corneal con fluoresceína respecto a los que usaron lágrima artificial y asimismo la mejora en los síntomas de ojo seco fue seis veces mayor que la obtenida en los sujetos que se trataron con lágrima artificial.

·         TOFACITINIB : Laboratorio Pfizer. El Tofacitinib es un potente inhibidor selectivo de la familia Janus kinese (proteínas pertenecientes a las enzimas asociadas a receptores de citoquinas). Dado su efecto en el proceso inflamatorio a través de la inhibición de la JAK los investigadores han propuesto la hipótesis de que el Tofacitinib puede reducir y aliviar los aspectos inflamatorios de la enfermedad de ojo seco. Un estudio fase I/II determinó que el medicamento mostraba un razonable perfil de seguridad y fue bien tolerado por los pacientes. Este estudio de ocho semanas incluyó 327 pacientes y comparó diversas dosis de Tofacitinib con la emulsión oftálmica de ciclosporina a 0,05% dos veces por día y con un placebo dos veces por día. El tratamiento con Tofacitinib mostró una tolerabilidad ocular significativamente superior durante la instilación en comparación con el tratamiento de ciclosporina. En términos de dolor ocular la dosis 0,005% dos veces por día mostró un resultado mejor en comparación con la ciclosporina 0,05% dos veces por día.

·         CORTICOIDES ANTIINFLAMATORIOS: se trata de antiinflamatorios que por sus posibles efectos secundarios (adelgazamiento corneal, elevación de presión intraocular, opacificación del cristalino…) solo pueden ser utilizados en intervalos cortos de tiempo para controlar las fases agudas de la enfermedad de ojo seco.

o    EGP-437 de Eyegate Pharmaceuticals. Es una formulación de dexametasona a medida para iontoforesis (tecnología que funciona mediante la aplicación de una pequeña corriente eléctrica a la superficie ocular para aumentar la concentración del principio activo y su absorción) que ha completado estudios de fase III. Los resultados demostraron mejoras estadísticamente significativas en los signos y síntomas de ojo seco en relación con el grupo de placebo.

o    KP-121 de Kala Pharmaceuticals. Se trata de etabonato de loteprednol formulado mediante nanotecnología MPP (plataforma que permite suministrar fármacos con una penetración más precisa y profunda en los tejidos diana). Actualmente el laboratorio se encuentra realizando un estudio fase II para la disfunción de la glándula de Meibomio.

o    OTX-DP de Ocular Therapeutics. Dexametasona de liberación prolongada que se administra como un plug intracanalicular absorbible de una sola vez, diseñado para un periodo de liberación de cuatro semanas. En una estudio fase III a en el que participaron 247 pacientes se logró una mejora estadísticamente significativa en la reducción de células inflamatorias y dolor.

·         REBAMIPIDA: Rebagen (rebamipida de Otsuka Pharmaceuticals). Fue investigado originalmente para el tratamiento de ulceras gástricas, sin embargo más tarde se encontró que el fármaco también tiene capacidad para reducir la inflamación y producir un aumento en la secreción de mucina epitelial. Se ha publicado resultado de estudios de suspensión oftálmica al 2% de rebamipida mostrándose eficaz en la mejora tanto de los signos objetivos como síntomas subjetivos de pacientes con ojo seco durante al menos 52 semanas.

·     RU-101: R-Tech Uneo. Es una solución oftálmica que contiene albúmina de suero humano recombinante. Es un producto biológico que puede aumentar la producción de mucina. En un estudio de fase II se encontró que Ru-101 mejoró significativamente la puntuación de tinción corneal en función del tiempo y estadísticamente para 4, 8 y 12 semanas después de comenzar la instilación.

·         RGN-259: timosina beta 4 (Tβ4) es el ingrediente activo de RGN-259, se trata de un péptido natural de 43 aminoácidos que se encuentra de manera natural en altas concentraciones en la mayoría de células y tejidos. Se ha visto que Tβ4 regula al alza la expresión de laminina-5, un componente de la membrana basal de la piel, cornea, conjuntiva y otros tejidos. En un estudio clínico fase II se comparó efectividad de Tβ4 frente a placebo durante 56 días mas 28 de seguimiento aplicándolo 6 veces al día. En el día 56 el grupo tratado con RGN-259 tuvo una reducción del 35,1% de malestar ocular en comparación con el control y una reducción del 59,1% de tinción corneal con fluoresceína en comparación con el control. Otras mejoras observadas en los pacientes tratados con RGN-259 incluyen tiempo de ruptura lagrimal y aumento de la producción de volumen de lágrimas. La molécula fue segura y bien tolerada.

·         OCULEVE: se trata de un dispositivo de neuroestimulación nasal (desarrollado por Biodesign) no invasivo que aumenta la producción de lágrima en los pacientes con enfermedad de ojo seco. Allergan anunció en Julio de 2015 la adquisición de los derechos sobre este dispositivo después de que se completasen cuatro estudios clínicos hasta la fecha en más de 200 pacientes, mostrando seguridad positiva y eficacia del dispositivo. Allergan planea realizar dos estudios adicionales en 2016 y presentar el dispositivo para aprobación frente a la FDA. Según sean los resultados posible comercialización en 2017.

·         AVX-012: la biofarmacéutica Avizorex Pharma (liderada por el neurocientífico español Carlos Belmonte y apoyada por el emprendedor Patrick Trasserras) está trabajando con su candidato a fármaco avx-012. Se trata de una molécula que empezará ensayos clínicos en 2016 y que ya está registrada en la oficina de marcas y patentes de Estados Unidos (patente efectiva hasta el año 2031). Esta molécula es un first-in-class, presentando un nuevo mecanismo de acción no explorado hasta el momento. Mediante la estimulación farmacológica de una proteína denominada trpm8 que está situada en los canales sensibles al frío presentes en las fibras nerviosas de la superficie corneal se aumenta de forma selectiva la secreción lagrimal fisiológica sin activar nociceptores oculares (lagrimeo mediado por el dolor) reduciendo las molestias oculares asociadas al ojo seco, siendo bien tolerado después de la administración tópica ocular.

·         Células Madre Uterinas: Células madre uterinas para tratar el síndrome del ojo seco a través de la Unidad de Investigación del Hospital de Jove y la Fundación para la Investigación de Células Madre Uterinas (Ficemu) de Asturias.
La intención de los investigadores es determinar la efectividad de este material (en concreto, un medio condicionado derivado de células madre del útero) para tratar el síndrome del ojo seco. Los estudios llevados a cabo hasta la fecha podrían tener aplicaciones en varios campos clínicos: desde el cáncer hasta la oftalmología, pasando por procesos infecciones o inflamatorios. Los expertos, que ya han demostrado que el producto obtenido de células madre uterinas son eficaces para frenar el cáncer de mama, quieren probar ahora el grado de eficacia de este medio para curar o aliviar el problema del ojo seco. Actualmente (noviembre) buscan candidatas (mujeres) para el ensayo clínico. Si estás interesada en participar aquí dispones de más información.

Los que hemos ido nombrando no son los únicos ni mucho menos que están siendo investigados a fecha de hoy. Es lógico pensar siendo el síndrome de ojo seco una enfermedad cuya prevalencia crece de manera constante cada año que los esfuerzos dedicados por parte de las empresas oftalmológicas y farmacéuticas en descifrar las claves del ojo seco se incrementen de la misma forma. El beneficio último será para todas las personas que cada día luchamos contra esta secuela tan limitante de la cirugía refractiva.

En nuestra experiencia, y dependiendo de la causa (pues no siempre es efecto tóxico del láser excimer), usamos ciclosporina en formula magistral, rebamipide junto a agentes antioxidantes naturales, y suero/plasma autólogo. Y los pacientes  en mayor o menor grado están bien. Pero, como siempre decimos, hay que estudiar cada caso en concreto. No hay dos queratitis sicca iguales.

OFTALMÓLOGO ESTEPONA