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Comparación de la expresión de mucina en la superficie ocular

Se realiza una investigación para determinar el efecto mucinogénico de las drogas actualmente en uso para tratamiento de ojo seco; se compararon los niveles de producción de mucina y expresión de citoquina inflamatoria sobre la superficie ocular utilizando modelo de ratón con ojo seco inducido

Las mucinas de la superficie ocular proporcionan defensas protegiéndola del ambiente externo y además son responsables de mantener la humedad. Según el subtipo, mucinas secretoras (MS) como MUC5AC, forman parte de la capa mucosa de la película lagrimal.

Las mucinas asociadas a la membrana (MM), como MUC1, 4, 16 forman el glucocalix. Tanto las MS como las MM recubren la superficie ocular aportando una barrera física contra las bacterias y virus, como así también ante el trauma.

La falta de mucina, según el grado, puede causar una serie de patologías desde ojo seco leve a patologías devastadoras de la superficie ocular como el síndrome Stevens-Johnson.

Recientemente, aparecieron dos drogas generadoras de mucina que se usan para tratar el ojo seco. Diquafosol tetrasodium 3% (DQS) es una solución para las mucinas secretoras. Induce la secreción no glandular de mucina y agua mediante la activación de los canales de cloruro. La otra fórmula utilizada comúnmente es rebamipide 2%, aprobada en Japón.

Aunque ambas drogas se están utilizando cada vez más para tratar el ojo seco, existe poca información sobre la capacidad de estas drogas de mejorar los valores clínicos, reducir las citoquinas en lágrimas y en la superficie ocular y secretar mucina o generar potenciales mediante subtipos de mucina.

Tampoco existe información que compare las drogas secretagogas con las antiinflamatorias en soluciones tópicas, como ciclosporina A (CA) o prednisolona 1% (Pred).

Por lo tanto, la finalidad de este estudio es por un lado comparar el efecto mucinogénico de las cuatro drogas, las antiinflamatorias CA, Pred y las secretagogas DQS y Reb.; y por otro medir los cambios clínicos y niveles de citoquinas después del tratamiento con dichas drogas.

Se separaron ratones C57BL/6 en seis grupos: un grupo de control, un grupo con ojo seco inducido tratado con ciclosporina A, otro con rebamipide, otro con diquafosol tetrasodium y con prednisolona.

Se determinó la expresión de MUC 1, 4, 16, 5AC y citoquinas proinflamatorias en el epitelio corneal mediante prueba de reacción en cadena de polimerasa en tiempo real. La expresión de cada MUC se evaluó utilizando citometría de flujo e inmunohistoquímica.

Aunque existen muchos informes con respecto a la mejora de la expresión de mucina con medicación tópica, la mayoría de los estudios miden los efectos mucinogénicos mediante PCR, ELISA, y conteo celular basado en inmuno-histoquímica.

Sin embargo, no queda claro si los niveles de mucina aumentan debido a producción estimulada, sin aumento de células productoras o por aumento en la cantidad de células, especialmente en el caso de la MM. Por esto, adoptamos la citometría de flujo justo con métodos cuantitativos, para aclarar cuál es el mecanismo.

Hemos observado aumento de la cantidad de células micinogénicas mediante tratamiento con las 2 drogas secretagogas y CA utilizando citometría de flujo. Además tanto CA como las secretagogas aumentan la cantidad de células que expresan MUC5AC y células inducidas MM, que son similares a las células epiteliales.

Aparentemente, el efecto mucinogénico de CA sobre MM y MS podría deberse a su efecto estimulador directo sobre las células diana y no por reducción de las células inflamatorias. Asimismo, hemos mostrado que la potente droga antiinflamatoria Pred, no mejora las mucinas a pesar de reducir la infiltración celular.

DQS es una secretagoga y agonista de receptores purinergicos  P2Y, que se encuentran en varios tejidos oculares, incluyendo el epitelio conjuntival y células de goblet. El receptor P2Y2 contribuye al transporte de agua y secreción de mucina. Nuestros resultados coinciden con estudios previos de Murakami et al y Kokima et al.

En el presente estudio también observamos que el efecto de Rebamipide era más débil que los niveles obtenidos con DQS tanto en MS como MM. Deberá seguir investigándose en otros estudios la comparación de la mucinogénesis entre DQS y Reb para llegar a comprender la eficacia de cada tratamiento en particular.

Los corticosteroides tópicos pueden reducir signos y síntomas de ojo seco. Sin embargo, hemos demostrados que Pred no mejora la expresión de mucina significativamente, aunque reduce las citoquinas y células inflamatorias. Además, el uso prolongado de corticosteroides tópicos está asociado con efectos adversos graves como glaucoma, apoptosis de células epiteliales corneales, afinamiento del epitelio corneal y cataratas.

En resumen, no solo DQS sino también CA es efectiva para aumentar las MM y MS. Asimismo, CA tiene función antiinflamatoria y aumenta la mucina recuperando la densidad de las células de goblet.

Sin embargo, el puntaje clínico no es diferente entre los grupos, los resultados indican que el efecto mucinogénico no sirve como único factor para determinar la superioridad de un tratamiento contra ojo seco. 

Es necesario considerar tanto factores antiinflamatorios como secretores de mucina antes de definir un plan de tratamiento contra ojo seco.

• Los tratamientos tópicos con DQS y CA no solo mejoran la inflamación de la superficie ocular en ojo seco, sino que además aumentan las mucinas MM y MS y contribuyen a la recuperación de células de goblet conjuntivales, en comparación con Reb y Pred. • Se deben tener en cuenta simultáneamente factores antiinflamatorios y secretores de mucina al evaluar un tratamiento contra ojo seco.

En nuestra experiencia con ciclosporina (15 años), y con rebamipide (5 años), y dependiendo de cada caso clínico, el tratamiento con un fármaco o en asociación a antioxidantes, mejora sustancialmente la sintomatología, el BUT, las células caliciformes y la QCS acompañante.

Tenemos más esperanza en la rebamipide al 2% junto a otros complementos.

OFTALMÓLOGO ESTEPONA