Manejo Avanzado del Melanoma de
Uvea pequeño. La ablación quirúrgica dirigida y el uso de genómica molecular
personalizada pueden conducir a mejores resultados.
El melanoma uveal continúa
representando un desafío terapéutico, a pesar de ser el tumor maligno
intraocular primario más común en adultos. Además, los mecanismos y factores de
riesgo que conducen a un melanoma uveal primario siguen sin dilucidarse. La
incidencia del melanoma uveal maligno se ha reportado que es tan alto como un
caso por cada 200,000 por año. Aunque la braquiterapia se ha usado ampliamente
para tratar el melanoma uveal medio en los últimos 20 años, la morbilidad y la
mortalidad significativas aún están asociadas con esta enfermedad
A simple vista
• A pesar de ser el tumor
maligno intraocular primario más común en adultos, el melanoma uveal continúa
representando un desafío terapéutico.
• La mayoría de los oncólogos
oculares observan un pequeño melanoma uveal antes de decidir un plan de
tratamiento definitivo porque el tratamiento con braquiterapia conlleva una
morbilidad visual significativa.
• Las opciones terapéuticas
para el melanoma uveal metastásico son limitadas, pero los avances en el perfil
de expresión génica del melanoma uveal pueden permitir un tratamiento más
temprano de los tumores con menos estrategias mórbidas.
El melanoma maligno pequeño
(<2.5 mm de altura) es un diagnóstico desafiante debido a su coincidencia
clínica con nevos uveales benignos con características atípicas. Debido a que
la retinopatía por radiación y la neuropatía óptica por radiación pueden
observarse en prácticamente todos los pacientes con tumores maculares y
yuxtapapilares después de la braquiterapia, los oncólogos oculares han
observado históricamente pequeñas lesiones atípicas hasta que se observa un
claro crecimiento.
Se han desarrollado pruebas
moleculares para evaluar la información pronóstica de estos tumores. Estas
pruebas ahora incluyen análisis de cariotipo, hibridación genómica comparativa,
hibridación in situ con fluorescencia, amplificación de sonda dependiente de la
ligadura multiplex, perfil mutacional y perfil de expresión génica (GEP), ya
sea mediante biopsia incisional o biopsia por aspiración con aguja fina. Aunque
las opciones terapéuticas para el melanoma uveal metastásico son limitadas, la
clasificación molecular del melanoma uveal puede permitir que los oncólogos
oculares desarrollen mejores estrategias de manejo. Este artículo analiza la
genómica molecular, en particular la GEP, y su papel en el tratamiento de
pacientes con melanoma uveal pequeño.
La GEP es una técnica
relativamente nueva desarrollada por Harbor para detectar la regulación
ascendente o la regulación descendente de genes particulares que se han
asociado con un mayor potencial metastático. La técnica implica el aislamiento
de ARN de una muestra de tejido, seguida de la conversión a ADNc,
amplificación, hibridación y análisis de micromatrices. La amplificación del
ADNc permite que el ensayo de GEP tenga una alta tasa de éxito técnico con el
aspirado de biopsia por aspiración con aguja fina pequeña. El ensayo ha sido
validado en un ensayo clínico prospectivo multicéntrico por el Collaborative
Ocular Oncology Group, en el que clasificó correctamente los tumores en el
97,2% de los casos.
Castle Biosciences ha
desarrollado un ensayo disponible comercialmente (DecisionDx-UM) que permite a
los médicos brindar información de pronóstico a sus pacientes con melanoma
uveal de forma rutinaria. El ensayo clasifica los tumores en tres clases: 1A,
1B y 2. Pacientes con clase 1A, 1B y 2 tumores tienen una incidencia de
metástasis del 2%, 11% y 72% a los 5 años, respectivamente.
Sin embargo, los datos de este
ensayo pueden estar limitados por la heterogeneidad genética del tumor. Un
estudio reciente de Augsburger et al encontró que en el 11% de los casos en los
que se realizaron dos aspirados con biopsia con aguja fina, los dos aspirados
tenían GEP discordantes. Esta diferencia se acentuó en tumores más pequeños.
Por lo tanto, el muestreo en múltiples áreas puede disminuir la probabilidad de
subestimar el riesgo pronóstico y puede producir valores predictivos positivos
más altos en pacientes con tumores de clase 1.
La GEP también se ha analizado
junto con el tamaño del tumor. En un estudio que evaluó a 299 pacientes con
melanoma uveal posterior con un seguimiento medio de 33 meses, los pacientes
con tumores de clase 2 y diámetro basal del tumor de menos de 12 mm tuvieron un
menor riesgo de metástasis en comparación con los pacientes con tumores de
clase 2 con mayor diámetros basales. Un estudio similar realizado por Walter et
al que incluyó 339 pacientes (seguimiento promedio 33 meses) también sugirió
que los tumores de clase 2 con un diámetro basal inferior a 12 mm tenían un
bajo riesgo de metástasis. Estos hallazgos pueden ser explicado por el sesgo en
el tiempo de entrega, especialmente porque el tiempo medio de seguimiento en ambos
estudios fue de aproximadamente 30 meses. Sin embargo, estos estudios sugieren
que el tratamiento temprano de los tumores de clase 2 puede asociarse con una
mejor supervivencia.
Estos estudios sugieren que la
TTT realizada por oncólogos oculares entrenados puede conducir a tasas de
control razonables en pacientes seleccionados.
Históricamente, los pacientes
con sospecha de melanoma maligno uveal se sometieron a una enucleación
rutinaria para erradicar el tumor primario. En 1985, el Collaborative Ocular
Melanoma Study (COMS), el mayor ensayo controlado aleatorio hasta la fecha que
aborda el melanoma uveal, determinó que la braquiterapia era tan efectiva como
la enucleación en el tratamiento del melanoma uveal. Además, el COMS encontró
que el aumento del diámetro basal y el aumento de la edad se asociaron con un
mayor riesgo de muerte asociada con metástasis. Debido a esta tendencia en la
muerte asociada con metástasis, los oncólogos oculares en las últimas 2 décadas
han gravitado hacia el tratamiento de pacientes más pequeños tumores cuando
existen características de alto riesgo.16 Sin embargo, los melanomas uveales
pequeños son un diagnóstico difícil debido a su coincidencia clínica con los
nevos benignos. Además, el tratamiento con braquiterapia tiene una morbilidad
visual significativa. Por lo tanto, la mayoría de los oncólogos oculares, en
línea con los investigadores de COMS, observan lesiones pequeñas antes de
decidir un plan de tratamiento definitivo. Los avances en GEP del melanoma
uveal pueden permitirnos tratar más temprano utilizando estrategias
terapéuticas menos mórbidas.
Los hechos que indican que es
probable que la metástasis ocurra temprano en el proceso de la enfermedad del
melanoma uveal y que los médicos a menudo demoran el tratamiento definitivo son
clave para comprender por qué las tasas de metástasis no han cambiado durante
las últimas 3 décadas. También destaca la necesidad de desarrollar tratamientos
dependientes del riesgo individualizados que puedan disminuir las tasas de
metástasis.
Desde el descubrimiento durante
la COMS de que las altas dosis de radiación son un tratamiento adecuado para el
melanoma uveal, la investigación de los tratamientos que ahorran radiación ha
continuado. Un estudio reciente de Mashayekhi y otros informó una tasa de
recurrencia de 10 años tan baja como 18% en pacientes con melanoma coroideo que
se sometieron a termoterapia transpupilar primaria (TTT) con láser de diodo
infrarrojo. Los tumores que regresaron a una cicatriz plana fueron los menos
propensos a repetirse. Un estudio similar que evaluó a 256 pacientes tratados
con TTT encontró control del tumor en más del 90% de los casos, con un 1% de
mortalidad relacionada con el tumor.
El tratamiento del melanoma
maligno uveal pequeño es controvertido.
La GEP permite el pronóstico de pequeños melanomas uveales con un riesgo
quirúrgico mínimo . Esta tecnología brinda a los médicos la oportunidad de
tratar más temprano el proceso de la enfermedad, minimizando así la
probabilidad de diseminación metastásica.
En otros centro, los tumores
identificados por GEP como tumores de clase 2 posteriormente se someten a
braquiterapia con yodo 125 (I-125) con una dosis acumulativa de 85 Gy en el
vértice del tumor. Los tumores de clase 1 de GEP no se someten a braquiterapia
en placa, pero se observan de cerca. Hemos realizado más de 50 tratamientos
utilizando este protocolo. El riesgo de desprendimiento de retina es similar al
de los ojos después de la cirugía de cataratas 19,20, pero puede variar
significativamente según la experiencia del cirujano.
La evaluación de GEP a través
de biopsia transvitreal combinada con vitrectomía y ablación con láser proporciona
una técnica doble, que permite la ablación definitiva de tumores de lesiones
pequeñas al tiempo que también estratifica el riesgo. Este protocolo de manejo
reduce significativamente la pérdida visual asociada a la radiación secundaria
a glaucoma neovascular, maculopatía por radiación y neuropatía por radiación
óptica. También reduce la necesidad de inyecciones intravítreas de por vida del
paciente con agentes antiangiogénicos y corticosteroides para el tratamiento de
las complicaciones por radiación.
Un estudio que comparó el
tratamiento inmediato de los melanomas uveales medios con el tratamiento tardío
encontró un aumento de la mortalidad en pacientes con tratamiento tardío en
comparación con los hallazgos de la COMS. Un informe anterior encontró un
resultado similar. Por lo tanto, la observación de pequeños melanomas uveales y
nevos atípicos puede estar asociado con algún riesgo de metástasis. Se necesita
un ensayo clínico prospectivo aleatorizado que compare los resultados visuales
y de supervivencia en pacientes manejados por observación versus tratamiento
rápido.
NO DEBE ESPERAR. En este
momento, el examen clínico no puede predecir de manera confiable cuándo un
tumor exhibirá micrometástasis con remisión. Sabemos por otros campos de la
medicina que la supervivencia y los resultados de los pacientes dependen en
gran medida de la identificación y el tratamiento tempranos de las lesiones
neoplásicas pequeñas. Los tumores más grandes son más invasivos y presentan un
riesgo mucho mayor de metástasis. Una vez que las células tumorales han dejado
el foco primario, el pronóstico disminuye significativamente. Los pacientes
deben ser conscientes de los riesgos asociados con la observación de pequeñas
lesiones. La morbilidad asociada con la biopsia podría ser menor que el riesgo
de mortalidad asociada con la observación. Otros estudios aclararán los
resultados a largo plazo.
Estamos de acuerdo. Toda lesión
pigmentada en retina, levemente sobreelevada, con bordes irregulares, y que
vemos en la retinografia y OCT que tiene cambios, se debe tratar en centros
especializados con braquiterapia y/o tratamiento genómico.
OFTALMÓLOGO ESTEPONA
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