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ELASTINA y GLAUCOMA




El glaucoma es una de las principales causas de ceguera irreversible en el mundo.  Comprende una serie de patologías provenientes de la degeneración del nervio óptico y se diagnostica al observarse cambios estructurales en la cabeza del nervio óptico asociados con déficit del campo visual. El aumento de la PIO es el principal factor de riesgo de glaucoma y puede combatirse, a su vez el aumento de la PIO puede estar asociado con patología del nervio óptico por disminución de la perfusión del tejido o por daño mecánico a los axones en la cabeza del nervio óptico. Por lo tanto, el control y tratamiento de la PIO elevada es fundamental para pacientes con glaucoma. La causa principal de la PIO elevada es la resistencia al flujo saliente.

El síndrome de pseudoexfoliación se caracteriza por la acumulación de material fibrilar en el ojo y otros tejidos del cuerpo. El material se encuentra en el segmento anterior, en forma de depósitos blancos como copos en la cápsula anterior del cristalino, en el margen del iris, la córnea y el ángulo irido-corneal. La probabilidad de que pacientes con síndrome pseudoexfoliativo desarrollen glaucoma en el término de 10 años es 15%. El glaucoma pseudoexfoliativo es común en los países escandinavos y representa 25% de los glaucomas de ángulo abierto. El diagnóstico es importante ya que el glaucoma pseudoexfoliativo tiene peor pronóstico con mayor daño del nervio óptico al momento del diagnóstico, peor daño del campo visual y menor respuesta a la medicación, avanza con mayor rapidez y con frecuencia se requiere intervención quirúrgica, con alto índice de complicaciones quirúrgicas en relación a otras formas de glaucoma de ángulo abierto.  A nivel celular el material surge de la producción anormal de fibras elásticas, afectando tejidos compuestos de estas fibras, como las paredes de los vasos sanguíneos, la malla trabecular y la lámina cribrosa.



Un estudio reciente demostró que el polimorfismo genético LOXL1 juega un rol importante en la patogénesis del síndrome pseudoexfoliativo. Dicho gen posee una enzima que cataliza el entrecruzamiento de polímeros de elastina. La expresión o función anormal del LOXL1 contribuye a la producción anormal de fibras elásticas, precipitación anormal de microfibras elásticas y componentes extracelulares en la superficie intraocular y a las propiedades bioquímicas anormales de los tejidos elásticos como la malla trabecular y la lámina cribrosa. Estos procesos provocan glaucoma porque afectan la producción de humor acuoso, la resistencia del flujo y el soporte estructural del nervio óptico. Estos descubrimientos permiten comprender mejor no solo el glaucoma pseudoexfoliativo sino también la regulación de la PIO y la patogénesis del glaucoma.

Recientemente se identificaron 3 polimorfismos de único nucleótido en el gen LOXL1 como factores de riesgo  de desarrollo de glaucoma pseudoexfoliativo en la población escandinava. Otros estudios han confirmado posteriormente dicha asociación en otras poblaciones.

La condición sine qua non para el diagnóstico de síndrome pseudoexfoliativo es la identificación de depósitos pseudoexfoliativos en la cápsula del cristalino mediante lámpara de hendidura con dilatación del iris, aunque el material puede hallarse en otras superficies oculares.




El análisis proteómico del material pseudoexfoliativo ha demostrado que dicho material está compuesto de: a) fibras elásticas, b) membrana basal y c) componentes derivados de la sangre. Curiosamente varias proteínas de factor de complemento también se encuentran presentes en los depósitos de pseudoexfoliación. Esto indica que el tejido anormal atrae mediadores inflamatorios, factores de complemento y otras proteínas al humor acuoso o que un proceso inflamatorio subyacente asociado con el debilitamiento de la barrera hemato-acuosa permite la filtración de dichas proteínas en el humor acuoso.

Los mediadores inflamatorios no son específicos de la patología del glaucoma pseudoexfoliativo, sino más bien una característica común de varias patologías de la edad incluso el glaucoma.

Se cree que la patogénesis de los depósitos pseudoexfoliativos es una elastosis inducida por estrés o inflamación asociada con cambios en la expresión de componentes de las microfibras elásticas.  Los pacientes con dicho síndrome tienen mayor expresión intraocular de fibrilina-1, LTBP-1y LTBP-2, LOXL1 y otros componentes de microfibras elásticas.

Es necesario seguir realizando estudios genéticos para determinar el rol de otros genes que contribuyan a la patogénesis del síndrome pseudoexfoliativo.



Un importante mediador de los cambios que se producen al comienzo de la patología es el factor de crecimiento transformante beta 1 (FCT-β1). Por lo tanto, factores genéticos y medioambientales que estimulan la expresión de FCT-β1 podrían inducir los procesos elastóticos que conducen a la formación de material pseudoexfoliativo y a su depósito en pacientes genéticamente susceptibles.

No está claro si la secreción de humor acuoso se ve afectada en ojos con síndrome pseudoexfoliativo, ya sea antes de llegar al glaucoma, al principio o en la etapa final del glaucoma pseudoexfoliativo. La composición del humor acuoso está claramente alterada en dichos pacientes. Se ha demostrado el colapso de la barrera hemato-acuosa y la filtración de suero desde los vasos del iris en ojos pseudoexfoliativos. Esto está asociado con la acumulación anormal de proteínas y componentes de matriz extracelular en el humor acuoso, como también con cambios en el PH, osmolaridad y mayor contenido de oxigeno en dichos ojos. Los cambios vasculares y el colapso de la barrera hemato-acuosa podrían ser una de las principales características del proceso elastótico propio del síndrome. Dicho proceso elastótico que afecta la integridad vascular podría explicar también cierta asociación que supuestamente existiría entre síndrome pseudoexfoliativo y patología cardiovascular.



Los depósitos de material pseudoexfoliativo se encuentran generalmente en el margen del iris y en la cápsula anterior de los pacientes. Estos depósitos son trasportados por el humor acuoso y se acumulan en la malla trabecular, contribuyendo al aumento de la PIO y desarrollo de glaucoma. Otra teoría sostiene que dicho material es producido por la misma malla trabecular a partir de fibras elásticas anormales.

El descubrimiento del grupo de genes involucrados en la formación de material pseudoexfoliativo y su perfil de expresión en el ojo serviría para comprender como cada tejido se ve afectado en el glaucoma pseudoexfoliativo.
La patofisiología del glaucoma pseudoexfoliativo se cree que aumenta el riesgo y  grado de progresión del daño glaucomatoso del nervio óptico, independientemente de la PIO. Los pacientes con glaucoma pseudoexfoliativo no tratados sufren un avance más rápido que los pacientes con glaucoma de ángulo abierto o de tensión normal. En parte este mayor riesgo se debería a cambios estructurales en la lámina cribrosa que conducen a un mayor daño de las células ganglionares retinianas de los axones. La matriz extracelular de la lámina cribrosa está compuesta de fibras elásticas y en los ojos con glaucoma pseudoexfoliativo se observa una elastosis significativa mayor a la de otros tipos de glaucoma. Esto indica que el daño de la cabeza del nervio óptico es en parte debido al proceso patofisiológico pseudoexfoliativo y no solo a la PIO elevada.



El colapso de la barrera hemato-acuosa, junto con aumento en los niveles de factores de complemento, TGF-β1 y otras citoquinas, podrían conducir a la degeneración de las células ganglionares retinianas independientemente de la PIO. No hay pruebas que determinen una relación causa-efecto entre los cambios de la lámina cribrosa y el daño glaucomatoso independiente de la PIO, sin embargo, esto explicaría la mayor agresividad de este tipo de glaucoma y serviría para entender mejor la bioquímica y biomecánicas del tejido elástico y su relación con el daño glaucomatoso.

Los depósitos de material pseudoexfoliativo sobre las superficies intraoculares podrían ser solo la punta del iceberg de un proceso patológico que afecta las fibras elásticas. En el ojo, esto produce propiedades biomecánicas y bioquímicas anormales en los tejidos como la malla trabecular y la lámina cribrosa y también  provoca fragilidad zonular. El  síndrome pseudoexfoliativo también compromete la integridad de la barrera hemato-acuosa en el cuerpo ciliar y el iris, ocasionando una composición anormal del humor acuoso y formación y depósito de material pseudoexfoliativo. Estos procesos patofisiológicos podrían ser la causa del descontrol de la PIO, glaucoma, debilidad del complejo lenticulo-zonular, complicaciones quirúrgicas y mayor inflamación postoperatoria en pacientes con glaucoma pseudoexfoliativo.





La comprensión del funcionamiento y regulación de LOXL1 y otros genes involucrados en el síndrome pseudoexfoliativo sirven para comprender las vías moleculares que intervienen en el soporte axonal del la lámina cribrosa, producción de humor acuoso, flujo y control de la PIO. Nuevas investigaciones ayudarían a terminar de comprender no solo el síndrome pseudoexfoliativo, sino también el glaucoma a nivel molecular y se podrían desarrollar herramientas para el diagnóstico y tratamiento de estos pacientes.

OFTALMÓLOGO ESTEPONA


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