Angiogénesis ocular patológica
La glucólisis
vincula la activación recíproca de las células mieloides y las células
endoteliales en el nicho angiogénico de la retina
Cuando el ojo no recibe suficiente oxígeno
frente a afecciones comunes como el parto prematuro o la diabetes, se pone en
marcha un estado de producción de energía frenética que, en última instancia,
puede resultar en ceguera, y ahora los científicos han identificado nuevos
puntos en los que pueden hacerlo. para calmar el frenesí y, en cambio, permitir
la recuperación.
En este entorno de alta energía, tanto las
células endoteliales que formarán nuevos vasos sanguíneos en la retina, lo que
podría mejorar los niveles de oxígeno, como la microglía cercana, un tipo de
macrófago que normalmente vigila la retina, prefieren la glucólisis como
un medio para convertir la glucosa en su combustible.
Los científicos del Medical College of Georgia
han demostrado que en las enfermedades de la retina, los subproductos excesivos
de este ineficiente sistema de producción de combustible inician un crescendo
de diafonía entre estos dos tipos de células. Esto promueve la inflamación
excesiva y el desarrollo de la masa clásica de capilares disfuncionales y
con fugas que pueden obstruir la visión y provocar desprendimiento de retina,
dice el Dr. Yuqing Huo, director del Programa de Inflamación Vascular del
Centro de Biología Vascular de MCG.
El principal subproducto de la glucólisis es
el lactato, que también puede ser utilizado como combustible, por
ejemplo, por nuestros músculos en un ejercicio extenuante. La microglía también
necesita algo de lactato de las células endoteliales. Pero en la enfermedad, el
lactato está definitivamente en exceso, lo que en cambio apoya esta
"conversación destructiva" entre las células, dice Huo, autor
correspondiente del estudio en la revista Science Translational Medicine.
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Células mieloides
PRAGMatic La angiogénesis ocular
es una de las principales causas de problemas de visión y ceguera. Se ha
demostrado que la microglía / macrófagos contribuyen a la angiogénesis
patológica; sin embargo, su fenotipo y papel en la angiogénesis retiniana no
se ha dilucidado por completo. Ahora, Liu et al. muestran que en la
angiogénesis retiniana patológica, las microglias / macrófagos son altamente
glucolíticos y adquieren un fenotipo patológico, caracterizado por una alta
expresión de citocinas proinflamatorias y proangiogénicas. Llamaron a estas
células macrófagos / microglia glicolíticos asociados a angiogénesis
retiniana patológica (PRAGM). La activación glicolítica desencadenó
PRAGM, lo que sugiere que las estrategias dirigidas a los cambios metabólicos
podrían ser efectivas en el tratamiento de la angiogénesis retiniana
patológica. La coordinación de señales
metabólicas entre diferentes componentes celulares en la
angiogénesis retiniana patológica es poco conocida. Aquí, mostramos que en el
nicho vascular angiogénico patológico, las células mieloides de la retina, en
particular los macrófagos / microglia que son espacialmente adyacentes a las
células endoteliales (CE), son altamente glucolíticas. Nos referimos a estos
macrófagos / microglia que exhiben un fenotipo angiogénico único con una
mayor expresión de los marcadores M1 y M2 y una mayor producción de citocinas
proinflamatorias y proangiogénicas como macrófagos / microglia glicolíticos
patológicos asociados a angiogénesis retiniana (PRAGM).  El fenotipo de los PRAGM
se recapituló en los macrófagos derivados de la médula ósea o en la microglía
retiniana estimuladas por el lactato producido por las CE retinianas
hipóxicas. La eliminación de la 6-fosfofructo-2-quinasa / fructosa-2,
6-bisfosfatasa (PFKFB3; Pfkfb3 para roedores), un activador glucolítico en
las células mieloides, afectó la capacidad de los macrófagos / microglia para
adquirir un fenotipo angiogénico, haciéndolos incapaces de promover
proliferación y brote de CE y neovascularización patológica en un modelo de
ratón de retinopatía proliferativa inducida por oxígeno. Mecánicamente, los
macrófagos / microglia hiperglicolíticos produjeron una gran cantidad de
acetil-coenzima A, lo que condujo a la acetilación de histonas y la inducción
de genes relacionados con PRAGM, reprogramando así los macrófagos / microglia
en un fenotipo angiogénico. Estos hallazgos revelan
un papel fundamental de los metabolitos glucolíticos como
iniciadores de la activación recíproca de macrófagos / microglia y CE en el
nicho angiogénico retiniano y sugieren que las estrategias dirigidas a la
comunicación metabólica entre estos tipos de células pueden ser eficaces en
el tratamiento de la angiogénesis retiniana patológica.  |
"Este es un problema importante en nuestro
país, la pérdida de la visión debido al oxígeno comprometido por una variedad
de razones". "Esperamos que esta información adicional sobre cómo ese
proceso destruye la visión nos permita encontrar mejores formas de
intervenir".
En un entorno con poco oxígeno, las células
endoteliales producen no solo una gran cantidad de lactato, sino también factores
que animan a la microglía cercana a ser más activa y a utilizar la
glucólisis para volverse más activa.
En realidad, las microglías no necesitan el
estímulo porque también parecen preferir este método de producción de energía.
Pero el lactato extra que les envían los estimula a producir aún más energía y,
en consecuencia, incluso más lactato.
Las células inmunitarias normalmente de apoyo
también comienzan a producir en exceso factores que promueven la inflamación
como citocinas y factores de crecimiento que promueven el crecimiento de los
vasos sanguíneos o la angiogénesis, que, en un ciclo vicioso, aumenta aún más
la glucólisis por parte de las células endoteliales, que ahora tienden a
proliferar excesivamente.
"La interacción recíproca entre
macrófagos y (células endoteliales) promueve una relación de retroalimentación
que aumenta fuertemente la angiogénesis", escriben.
El resultado final destructivo se denomina angiogénesis
patológica, una de las principales causas de ceguera irreversible en
personas de todas las edades, dicen los científicos, con problemas como la
retinopatía diabética, la retinopatía del prematuro y la degeneración macular
relacionada con la edad.
"Nuestros ojos claramente no tienen
suficiente oxígeno, y terminan intentando generar más vasos sanguíneos a través
de este proceso llamado angiogénesis patológica, que es realmente difícil de
controlar".
El brote excesivo y la proliferación de células
endoteliales es fundamental para la destrucción, y la glucólisis es fundamental
para su brote y proliferación, pero se desconocen los mecanismos exactos que
desencadenan toda la glucólisis y la diafonía entre las células endoteliales y
la microglía.
"En todas estas condiciones, hay algo mal
en el tejido que hace que los vasos sanguíneos no se comporten
correctamente", dice Dra. Ruth B.
Caldwell, bióloga celular del Centro de Biología Vascular. "Es un mal
estado", que quieren ayudar a normalizar.
A medida que encuentran más información sobre
cómo la conversación va mal entre estas dos células, están viendo nuevos puntos
lógicos para hacerlo. Cuando eliminan el activador más potente de la
glucólisis, llamado Pfkfb3, de la microglia, la producción de lactato
claramente disminuye y las células ya no ayudan a la producción de capilares
disfuncionales. Por el contrario, la expresión tanto del ARN mensajero que
permite la producción de Pfkfb3 como de lactato es significativamente mayor en
las células cuando los niveles de oxígeno son bajos.
Los agentes que detienen el uso exagerado de la
glucólisis por parte de estas células podrían ser buenos enfoques terapéuticos.
Bloquear la producción excesiva de lactato podría ser otra. Evitar que la
microglía utilice demasiado lactato también suprime significativamente la
angiogénesis patológica en sus estudios de laboratorio. Los agentes que
normalizan el crecimiento de las células endoteliales también podrían
funcionar.
Si bien la manipulación genética se utilizó para
gran parte de su trabajo de laboratorio hasta la fecha, los científicos ahora
están buscando sustancias químicas que podrían funcionar en estos diversos
puntos. Un problema es que muchos fármacos que suprimen la glucólisis tienen
numerosos efectos no deseados, por lo que están trabajando para intervenir de
forma más selectiva. Señalan que, dado que el uso de la glucólisis por parte de
los macrófagos es fundamental para el apoyo de una respuesta inmune saludable,
la inhibición localizada debe producir la respuesta deseada sin afectar la
respuesta inmune.
Los tratamientos actuales para el desarrollo
anormal de los vasos sanguíneos y las fugas e hinchazón relacionadas incluyen
la supresión del factor de crecimiento endotelial vascular, o anti-VEGF, que,
como su nombre lo indica, es un factor clave en el crecimiento de las células
endoteliales, puede requerir inyecciones continuas en el ojo y se vuelve
decente da como resultado condiciones como la retinopatía diabética. Pero la
terapia anti-VEGF realmente no facilita la reparación, dice Caldwell. Los
científicos tienen evidencia temprana de que sus estrategias de intervención
pueden, porque intervienen antes y ayudan a normalizar el "mal"
ambiente. "Conseguimos reparación y restauración", dice Caldwell.
Huo y sus colegas se encuentran entre los que
han demostrado que la glucólisis es fundamental para la aparición de células
endoteliales y que los ratones que carecen de Pfkfb3 tienen angiogénesis
alterada.
Las células endoteliales, que recubren todos
nuestros vasos sanguíneos, son una de las primeras cosas que se establecen
cuando producimos nuevos vasos sanguíneos. En la retina, comienzan a hacer
pequeños túneles que idealmente se convertirán en capilares que funcionan bien,
vasos sanguíneos tan pequeños que es posible que un solo glóbulo rojo tenga que
doblarse solo para pasar. Estos vasos sanguíneos de piel fina son el punto
donde se proporcionan oxígeno, líquidos y nutrientes al tejido corporal, luego
la sangre se envía de regreso a través del sistema venoso al corazón, donde el
proceso comienza de nuevo.
Las células endoteliales se acostumbran a la
glucólisis cuando están ayudando a producir nuestros cuerpos en los primeros
días sin oxígeno durante el desarrollo.
El trabajo habitual de la microglía incluye
estar atento a los invasores, como un virus, y mantener las conexiones entre
los nervios, sinapsis.
Gran trabajo y estudio. Hay que poner “patas” a
esta estrategia, y que llegue al ámbito clínico; desgraciadamente faltan años
para controlar esta glucolisis en el endotelio vascular retiniano.
OFTALMÓLOGO ESTEPONA
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