Un equipo multidisciplinario de investigación formado por científicos, médicos y bioestadísticos, dirigidos por el médico John Guy, profesor de oftalmología y director del laboratorio ocular de terapia génica en el Bascom Palmer Eye Institute, de la Universidad de Miami, Escuela de Medicina Miller, ha sido pionero en el desarrollo de un enfoque de terapia génica para la neuropatía óptica hereditaria de Leber, un trastorno genético, hereditario que provoca una rápida, permanente y bilateral pérdida de visión en personas de todas las edades, pero principalmente en los hombres entre los 20 y 40 años.
El campo de la genética mitocondrial humana, nació hace un cuarto de siglo y la lista de enfermedades neurodegenerativas, asociadas con ADN mitocondrial mutado, siguen creciendo. Aunque gran variedad de enfoques experimentales han sido propuestos, el desarrollo de una terapia clínicamente eficaz ha sido hasta ahora difícil de encontrar. La neuropatía óptica hereditaria de Leber es causada por defectos genéticos dentro de las mitocondrias, las fábricas de energía dentro de las células. A través de este proceso, los pacientes que tienen pérdida de agudeza visual por neuropatía de Leber, recibirán una inyección de un gen mitocondrial en el vítreo. Aunque se han realizado aproximadamente 1.800 ensayos clínicos informados, usando terapia génica, todos menos uno, se han enfocado en el núcleo, hogar de la mayoría de las células de ADN. Este nuevo ensayo es uno de los primeros en enfocar una enfermedad causada por un gen defectuoso situado en el interior de la mitocondria.
"Una amplia gama de otras afecciones, como el envejecimiento, el cáncer y la enfermedad de Parkinson, también son causadas por mutaciones en las mitocondrias", opinó el Dr. Guy. "Este novedoso enfoque muestra el gran potencial de aplicaciones de terapia genética, al mismo tiempo, que ayudan a encarar una importante causa de ceguera". Aproximadamente la mitad de todos los pacientes con neuropatía de Leber, sufren mutaciones en el gen mitocondrial ND4 y la mayoría de los demás pacientes, tienen mutaciones en uno o dos genes mitocondriales relacionados. La proteína ND4 es parte del complejo I, una proteína esencial que funciona como parte de una línea de ensamblaje para producir energía dentro de las mitocondrias.
El enfoque en el estudio clínico de intervención terapéutica es, introducir una copia normal del gen defectuoso en las células ganglionares de la retina, el tipo de célula exclusivamente afectado por la neuropatía óptica hereditaria de Leber. La sustitución de un gen defectuoso ha sido la base para más de 1.500 ensayos clínicos de terapia génica en el mundo entero, pero sólo uno de ellos se relaciona con una enfermedad mitocondrial. Uno de los principales inconvenientes en el tratamiento de las enfermedades mitocondriales por terapia génica, ha sido la falta de disponibilidad de métodos prácticos.
El Dr. Guy desarrolló un enfoque para introducir el gen normal ND4, en las células de la retina, mediante un virus. Pero dado que los virus están diseñados por naturaleza para infiltrarse y adueñarse del núcleo de una célula, el siguiente reto era de qué manera se iba a introducir el gen en las mitocondrias. La solución del Dr. Guy fue crear un gen ND4 que es enviado al núcleo, pero modificado, para que la proteína ND4 ostente una etiqueta de dirección mitocondrial. En modelos experimentales, se ha descubierto que este enfoque es seguro y eficaz para sustituir el gen ND4 y que, al hacerlo, evita el deterioro de las células de la retina, que forman el nervio óptico. Esta investigación demuestra que cuando es eficientemente introducido en la mitocondria, el ADN normal puede corregir un defecto bioquímico de producción de la energía celular y restaurar la función visual.
"Otras investigaciones han demostrado que los pacientes de neuropatía de Leber que han perdido la visión, todavía tienen cierta sensibilidad a la luz", dijo el Dr. Guy. "Esto indica que si se puede restaurar el funcionamiento de estas células mediante terapia génica, estos pacientes pueden ver de nuevo." En conjunción con su investigación, el Dr. Guy exploró por qué sólo el 50% de los pacientes varones con la mutación genética, desarrollan la neuropatía óptica hereditaria de Leber. Conocido por estudiar la terapia génica como un tratamiento potencial para las enfermedades del nervio óptico, el Dr. Guy posee varias patentes relacionadas con la terapia génica mitocondrial. Él y su equipo recientemente avanzaron considerablemente en su investigación, al demostrar que el vector (el virus adeno-asociado, AAV, con el gen ND4) estaba hecho de grado humano y se probó su seguridad en modelos experimentales más cercanos a los ojos del ser humano. Habiendo sido recientemente aprobada la nueva droga en fase de investigación por la Drug and Food Administration (el gen AAV-ND4), un ensayo de Fase I de este enfoque se inició en abril 2014 para concluir después de cinco años.
Louise Wideroff, PhD, directora de programa en la División de Investigación Externa del Instituto Nacional Ocular, declaró: "el continuo progreso en esta investigación y especialmente su desplazamiento del laboratorio a los ensayos en humanos, es motivo de entusiasmo y optimismo, no sólo para las familias con neuropatía de Leber sino también para las familias afectadas por otros trastornos mitocondriales".
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