GLAUCOMA, va bien

La neuroprotección en el glaucoma se define como una intervención que se dirige a los mecanismos moleculares que causan la muerte por RGC y, en consecuencia, mejora la supervivencia de los RGC independientemente del control de la PIO. Existe un gran interés en encontrar terapias que puedan ofrecer neuroprotección en el glaucoma. El curso de investigación y desarrollo en esta área ha sido difícil, pero los nuevos enfoques son prometedores.

Los investigadores han probado muchas moléculas por sus efectos neuroprotectores en el glaucoma, pero el éxito en su traducción al uso clínico ha sido limitado. Un ejemplo de ello es la memantina, un subtipo no competitivo de N-metil-D-aspartato del antagonista del receptor de glutamato. Ya en uso para tratar la enfermedad de Alzheimer, la memantina mostró una promesa temprana en la protección contra la pérdida de RGC en modelos animales de glaucoma.  Sin embargo, en un ensayo clínico aleatorizado multicéntrico de fase 3 posterior, se descubrió que el tratamiento con memantina no tenía un efecto significativo para prevenir la progresión de la pérdida del campo visual en pacientes con glaucoma.

• Aunque los ensayos clínicos no han demostrado ningún beneficio significativo de los agentes neuroprotectores candidatos en el glaucoma, la neuroprotección es prometedora como estrategia terapéutica.

• Con el advenimiento de las pantallas genómicas funcionales de alto rendimiento, los investigadores han identificado nuevas vías de señalización que median la muerte de las células ganglionares de la retina que pueden ser objetivos para la neuroprotección.

• Los investigadores también están estudiando el papel de los astrocitos y la microglia en la modulación de la supervivencia de las células ganglionares de la retina.

• Las metodologías novedosas en el diseño de ensayos y las imágenes son prometedoras para traducir la gran cantidad de datos preclínicos en la práctica clínica.

Un segundo ejemplo es la brimonidina, un agonista selectivo del receptor alfa-adrenérgico aprobado para el tratamiento a largo plazo del glaucoma. En un estudio preclínico, el tratamiento subcutáneo con brimonidina mejoró la supervivencia de RGC en un modelo animal de PIO elevada. Además, en el Estudio de tratamiento de glaucoma de baja presión (LOGTS), durante un período de 30 meses, los pacientes tratados con brimonidina tuvieron una tasa significativamente menor tasa de progresión del defecto del campo visual en comparación con los pacientes tratados con timolol (9,1% frente a 39,2%), aunque la PIO media tratada fue similar para los dos grupos en todos los puntos temporales. Los resultados de este estudio y la eficacia neuroprotectora de la brimonidina se han cuestionado desde entonces debido a la mayor tasa de abandono del paciente, en gran parte debido a alergias oculares, en el grupo de brimonidina (55% frente a 29% en los grupos de brimonidina y timolol, respectivamente).

Otras moléculas que han sido probadas por sus cualidades neuroprotectoras en estudios preclínicos incluyen factor neurotrófico derivado del cerebro, factor neurotrófico ciliar humano, bloqueadores de los canales de calcio, antioxidantes y extracto de ginkgo biloba. Se requieren más estudios clínicos para determinar si tienen efectos neuroprotectores en pacientes con glaucoma.

Hay muchas razones por las cuales es difícil traducir los datos preclínicos en la práctica clínica. Primero, el glaucoma es una enfermedad heterogénea que puede ser difícil de imitar completamente en modelos animales. Los ensayos clínicos en humanos incluyen una variabilidad considerable de la enfermedad, que puede ser causada por múltiples factores, incluidas otras comorbilidades médicas y la polifarmacia.

Otra diferencia fundamental entre los ensayos clínicos y los estudios en animales es el momento de la intervención. En estudios experimentales, el agente neuroprotector generalmente se administra antes o en el momento de la lesión, mientras que, en ensayos clínicos en humanos, los pacientes se inscriben para la intervención después de ser diagnosticados con la enfermedad.

También hay una diferencia en las medidas de resultado entre los estudios clínicos y preclínicos. En estudios preclínicos, la histología a menudo se emplea para medir la eficacia del tratamiento. Por el contrario, en los ensayos clínicos, los resultados funcionales como la perimetría se usan con frecuencia, y estos pueden tardar meses o años en mostrar cambios.

Por último, a menudo es difícil predecir tanto la dosis apropiada de un agente neuroprotector para uso humano en base a estudios en animales como la biodisponibilidad ocular humana.

Estudios preclínicos recientes se han centrado en identificar las vías celulares que median la muerte de RGC para descubrir nuevas estrategias neuroprotectoras. Un estudio utilizó una pantalla genómica funcional imparcial de quinasas involucradas en la muerte por RGC mediante la entrega de ARN interferente pequeño a los RGC primarios de ratones. Este y otros trabajos han identificado la doble quinasa de cremallera de leucina como un papel importante en la muerte de RGC en respuesta a la lesión axonal, lo que hace que la doble quinasa con cremallera de leucina es un objetivo neuroprotector atractivo. Las pantallas genómicas funcionales posteriores de alto rendimiento han identificado socios de señalización aguas abajo que también pueden ser objetivos prometedores.

Otro estudio utilizó la secuenciación de ARN para identificar cambios moleculares en las RGC que precedieron a la neurodegeneración glaucomatosa en un modelo de ratón de glaucoma hereditario relacionado con la edad.18 Los investigadores mostraron que la disfunción mitocondrial ocurrió temprano en las RGC durante el glaucoma y que la suplementación dietética de vitamina B3 y / o gen la terapia que impulsa la expresión de Nmnat1, una enzima clave que produce NAD +, protegía contra el glaucoma18.

Se necesitan ensayos clínicos para determinar si estas intervenciones beneficiarán a los pacientes con glaucoma.

Los RGC están contenidos dentro de varios medios celulares, incluyendo la retina y la cabeza del nervio óptico, que contienen astrocitos, microglia y macrófagos, y vasculatura . Es importante destacar que la supervivencia de los RGC puede depender de sus interacciones con estos otros tipos de células. Los estudios histopatológicos de la cabeza del nervio óptico glaucomatoso han demostrado una mayor reactividad en los astrocitos y microglia (macrófagos residentes en el tejido neural), y estos cambios pueden tener efectos protectores y perjudiciales en la supervivencia de RGC. Por ejemplo, en un modelo de glaucoma de ratón, hipertensión ocular condujo a la regulación positiva del factor de necrosis tumoral de citocina proinflamatorio (TNF) alfa, seguido de activación microglial y una pérdida retardada de RGC.20 Se ha demostrado que la inhibición del TNF-alfa a través de la administración sistémica de etanercept inhibe la reactividad microglial y previene la degeneración axonal y pérdida de RGCs. Al secretar TNF-alfa, otras citocinas y microglia proinflamatoria del complemento pueden a su vez estimular los astrocitos para que se vuelvan directa y potentemente tóxicos para RGC. Estos hallazgos sugieren que la reducción de las citocinas proinflamatorias y las sustancias neurotóxicas liberadas por los astrocitos y la microglia puede ser viable en las estrategias neuroprotectoras para el glaucoma.

El uso de nuevas metodologías y diseños en ensayos clínicos puede ayudar a la traducción de datos preclínicos a uso clínico. Por ejemplo, futuros estudios clínicos pueden incorporar el uso de OCT en la medición del grosor de la capa de fibra nerviosa de la retina peripapilar o el grosor del complejo de células ganglionares maculares como medidas de resultado además de los resultados funcionales como el campo visual. Las nuevas técnicas de imagen para identificar la muerte de RGC in vivo mediante la detección directa de células retinianas apoptóticas individuales pueden permitir la detección de alto rendimiento de agentes neuroprotectores candidatos y proporcionar medidas de resultado más sensibles para ensayos clínicos.

Aunque los ensayos clínicos hasta ahora no han demostrado ningún beneficio significativo de los agentes neuroprotectores candidatos en el glaucoma, la neuroprotección es prometedora como estrategia terapéutica.

Nosotros, bajo una OCT de CFNR y de células ganglionares, diluciamos el uso de brimonidina, ginkgo biloba y trimetazidina. Van bien, y buscamos cualquier minima mejoría antes de una espera infructuosa.

OFTALMÓLOGO ESTEPONA