NICOTINAMIDA y GLAUCOMA

El glaucoma sigue siendo una causa importante de pérdida de visión a nivel mundial. La edad avanzada, la genética y la PIO alta son factores de riesgo considerables. Con una población cada vez más envejecida, el número de pacientes con glaucoma aumentará y, por lo tanto, el glaucoma continuará siendo una carga económica y de salud significativa.

• La disfunción metabólica y mitocondrial está presente en pacientes con glaucoma humano y modelos animales de glaucoma.

• La disminución de los niveles sistémicos de nicotinamida adenina dinucleótido o nicotinamida (NAM) pueden ser factores de riesgo y biomarcadores para el glaucoma.

• El tratamiento NAM es muy protector en modelos animales de glaucoma.

• Los ensayos clínicos en curso de NAM son prometedores.

• Los nuevos paradigmas para la ejecución de ensayos clínicos permitirán la identificación de posibles tratamientos neuroprotectores para el glaucoma a corto y mediano plazo.

• Establecer parámetros significativos para ensayos clínicos neuroprotectores.

• Continuar identificando factores de riesgo específicos de células ganglionares sistémicas y retinianas.

• Concéntrarse en proteger la célula ganglionar retiniana vulnerable en lugar de regenerar la célula ganglionar retiniana muerta.

Las estrategias de tratamiento actuales para el glaucoma se dirigen solo a la PIO, el principal factor de riesgo tratable. La adherencia del paciente es variable, y muchas personas están sujetas a intervenciones quirúrgicas debido al daño progresivo. Además, muchos pacientes no responden a los tratamientos para bajar la presión o progresan a la ceguera a pesar de la baja PIO.

Hasta la fecha, la búsqueda de un tratamiento que apunte a las células ganglionares de la retina (RGC) y detenga la progresión de la enfermedad no ha tenido éxito. Los tratamientos neuroprotectores para el glaucoma son de gran necesidad terapéutica, al igual que los nuevos paradigmas de ensayos clínicos que facilitan la traducción de los tratamientos candidatos desde el banco hasta la cama de manera acelerada.

La disfunción progresiva y la pérdida de RGC (y sus axones que forman el nervio óptico) son las características distintivas del glaucoma. Los RGC son muy sensibles a las fluctuaciones metabólicas y se asientan en un filo metabólico en momentos de estrés que pueden verse exacerbados por el envejecimiento, el deterioro genético o el aumento de la PIO . Durante estos períodos de estrés metabólico, la viabilidad de los RGC depende de las mitocondrias y las células gliales de soporte para mantener la homeostasis celular y las necesidades bioenergéticas.

 Existe un potencial para la recuperación de la visión funcional con tratamientos neuroprotectores en múltiples etapas durante la progresión glaucomatosa. Cada vez es más importante comprender los primeros factores que influyen en la salud de las células ganglionares de la retina durante el envejecimiento normal y después de los insultos de la PIO elevada. Muchos factores de riesgo sistémicos predisponen a las células ganglionares de la retina a la falla bioenergética, como el avance de la edad, la genética y la pérdida de sustratos metabólicos , mientras que la PIO elevada, la neuroinflamación y el daño hipóxico requieren el inicio de procesos de reparación costosos para la energía. Una consecuencia de este proceso es la inducción de mecanismos compensatorios que desvían el uso de energía de la propagación del potencial del axón de la célula del ganglio retiniano para reparar, iniciando la degeneración y remodelación de la célula del ganglio retiniano. Los siguientes procesos degenerativos, la sinapsis y la poda de dendrita, protegen las células ganglionares retinianas lesionadas de las entradas de células bipolares excitatorias que facilitan la reparación. Si los procesos compensatorios permiten la función de reparación, entonces se pueden restaurar las dendritas y las entradas sinápticas. Si no, se inducen procesos apoptóticos potencialmente irreversibles. La prevención del deterioro de las células ganglionares de la retina antes del inicio de la apoptosis debería ser un factor clave en el diseño de la próxima generación de tratamientos neuroprotectores para el glaucoma.

Las mutaciones que causan enfermedades en los genes codificadores de proteínas mitocondriales son frecuentes en la población humana y están presentes en la mayoría de los tipos de células del cuerpo. Sin embargo, curiosamente, las anomalías en estos genes afectan predominantemente a los RGC y se presentan en forma de trastornos de cegamiento que, en la mayoría de los casos, tienen poca o ninguna patología extraoftalmológica manifiesta (por ejemplo, atrofia óptica autosómica dominante o neuropatía óptica hereditaria de Leber).

La investigación emergente sugiere que existe una vulnerabilidad sistémica a las anormalidades mitocondriales en pacientes con glaucoma. El análisis genómico ha demostrado un contenido de ADN mitocondrial alterado y un espectro de mutaciones de ADN mitocondrial en individuos con glaucoma. Estas anormalidades también están presentes sistémicamente en los leucocitos, lo que sugiere una susceptibilidad sistémica a defectos metabólicos. Esta susceptibilidad sistémica conspira con una PIO elevada para aumentar la susceptibilidad al glaucoma con la edad, sugiere esta investigación . El deterioro metabólico puede ser, por lo tanto, un componente patogénico crítico y objetivo del glaucoma.

Los mecanismos por los cuales los defectos mitocondriales influyen en el metabolismo neuronal y conducen a la neurodegeneración son un tema de investigación activa e interés. La investigación actual ha descubierto

disfunción metabólica y anormalidades mitocondriales que ocurren antes de la neurodegeneración en múltiples modelos experimentales de glaucoma. Dirigirse a las mitocondrias y el metabolismo ha demostrado ser prometedor en modelos animales de glaucoma . Es importante destacar que muchos de los cambios descubiertos en modelos animales sensibilizan a los RGC, dejándolos vulnerables a los insultos de la PIO elevada.

Una de esas moléculas es el cofactor redox esencial y el metabolito nicotinamida adenina dinucleótido (NAD), que disminuye en la retina de manera dependiente de la edad. El NAD está bien establecido para ser un potente mediador de la supervivencia axonal y neuronal después de lesiones perjudiciales relacionadas con enfermedades. Una vía clave para la síntesis de NAD en las neuronas es a través de la vía de recuperación cuyo aporte es la nicotinamida (NAM), la forma amida de la vitamina B3.

Recientemente, se ha demostrado que la NAM es baja en el suero de pacientes con glaucoma primario de ángulo abierto. En modelos de glaucoma en ratones, la suplementación dietética con NAM o la introducción intravítrea de la terapia génica (Nmnat1, una enzima terminal para la biosíntesis de NAD) protege de manera sólida contra el deterioro metabólico neuronal y previene el glaucoma. NAM tiene una larga historia clínica y un perfil de seguridad robusto, incluso en megadosis (hasta 12 g / día a largo plazo); por lo tanto, es un objetivo ideal para la neuroprotección en el glaucoma, y ​​se están realizando ensayos clínicos de NAM en el glaucoma.

La disponibilidad generalizada de NAM en las tiendas naturistas, el excelente perfil de seguridad, la buena tolerabilidad y la accesibilidad facilitarán su rápida traducción a ensayos clínicos. Al menos dos de estos ensayos están actualmente registrados. El primero, se completa un estudio cruzado (ACTRN12617000809336) con sede en Melbourne, Australia, y el manuscrito está bajo revisión. El segundo, un estudio de combinación de NAM-piruvato basado en Nueva York (NCT03797469) ha comenzado el reclutamiento y está en marcha, con una fecha de finalización planificada para diciembre de 2019. Se planea un tercer estudio de NAM basado en Suecia para 2019 a 2020.

Un desafío continuo es el tiempo requerido para realizar ensayos clínicos para la neuroprotección en el glaucoma. El Estudio de Tratamiento del Glaucoma del Reino Unido (UKGTS) demostró que, con pruebas intensivas de campo visual, un cambio en la tasa de progresión glaucomatosa podría determinarse tan pronto como a los 11 meses (cuando se comparó una prostaglandina con un placebo).

En un ensayo clínico neuroprotector, el agente de prueba se evalúa con placebo pero en presencia de disminución concomitante de la PIO, un requisito por razones éticas. Posteriormente, se requieren períodos de seguimiento más largos, lo que reduce la viabilidad y aumenta el costo. Por lo tanto, existe una clara necesidad de desarrollar marcadores clínicos sustitutos que brinden información sobre la salud del RGC y predigan con precisión las tasas de progresión a más largo plazo.

Hemos estado explorando si la mejora a corto plazo en la función retiniana interna según lo determinado por la electroretinografía o la sensibilidad al contraste se observa después de la disminución de la PIO o en presencia de un tratamiento neuroprotector candidato (es decir, NAM). Uno de los objetivos de nuestros programas de investigación colectiva es unir con mayor precisión biomarcadores clínicos con marcadores de neurodegeneración glaucomatosa entre muestras humanas y tejidos de donantes y modelos animales de glaucoma. Esto es esencial para comprender la patogénesis de la degeneración de RGC en el glaucoma y, por lo tanto, ayudará en la búsqueda de marcadores relevantes de la salud de RGC.

Con la mejora en las pruebas de ensayos clínicos y los recursos disponibles para explorar eventos degenerativos tempranos en el glaucoma, además de una mejor comprensión de la utilidad de los modelos animales, estamos avanzando hacia el futuro de la neuroprotección en el glaucoma. Durante el próximo año, veremos los primeros resultados de los ensayos clínicos de la NAM, que informarán a los médicos si el objetivo del metabolismo neuronal es una estrategia viable para proteger el RGC vulnerable en pacientes con glaucoma.

Un aplauso muy efusivo para estos posibles avances. Es el camino obligado. La neuroprotección, sea con nicotinamida, citicolina o flavonoides, es el futuro.

OFTALMÓLOGO ESTEPONA